模型預(yù)測大腸桿菌如何在壓力下適應(yīng)
加州大學圣地亞哥分校的研究人員開發(fā)了一種基因組規(guī)模模型，可以準確預(yù)測大腸桿菌對溫度變化和基因突變的反應(yīng)。這項工作旨在提供一個全面的，系統(tǒng)級的理解細胞如何在環(huán)境壓力下適應(yīng)。這項工作在精準醫(yī)學中有應(yīng)用，其中適應(yīng)性細胞建?？梢詾榧毦腥咎峁┗颊咛禺愋灾委?。
加州大學圣地亞哥分校生物工程學教授Bernhard Palsson領(lǐng)導的一個團隊于10月10日在美國國家科學院院刊上發(fā)表了這項工作。
“為了完全控制活細胞，我們需要了解它們存活的基本機制，并迅速適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，”加州大學圣地亞哥分校的博士后研究員，該研究的第一作者柯辰說。
這項工作背后的一個基本原則是環(huán)境的變化導致細胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。例如，較高的溫度會使蛋白質(zhì)分子不穩(wěn)定。新的基因組規(guī)模計算模型，稱為FoldME，預(yù)測大腸桿菌細胞如何響應(yīng)溫度壓力，然后重新分配其資源以穩(wěn)定蛋白質(zhì)。“蛋白質(zhì)不穩(wěn)定的越多，用于重新穩(wěn)定它們的資源就越多，使得資源不再適用于增長和其他細胞功能，”Palsson解釋說。
為了構(gòu)建FoldME，該團隊首先編譯了大腸桿菌細胞中所有蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)，然后將該數(shù)據(jù)整合??到大腸桿菌的代謝和蛋白質(zhì)表達的現(xiàn)有基因組規(guī)模模型中。接下來，他們計算了一個生物物理圖譜，表示每種蛋白質(zhì)在不同溫度下的折疊程度。由于蛋白質(zhì)通常需要稱為分子伴侶的小分子來幫助它們在高溫下折疊，研究人員還將伴侶輔助折疊反應(yīng)納入模型。然后他們設(shè)定模型以最大化細胞生長速率。
FoldME準確地模擬了大腸桿菌細胞在很寬的溫度范圍內(nèi)的響應(yīng)，并提供了他們在不同溫度下適應(yīng)的策略的詳細信息。該模型的預(yù)測與實驗結(jié)果一致。例如，它正確地再現(xiàn)了不同溫度下大腸桿菌細胞生長速率的變化。FoldME模擬還顯示大腸桿菌細胞在高溫下消耗不同類型的糖。
該模型還評估了單個基因突變?nèi)绾斡绊懘竽c桿菌細胞對壓力的反應(yīng)。它預(yù)測稱為DHFR的單個代謝基因中的點突變導致大量蛋白質(zhì)的差異表達。實驗結(jié)果也證實了這一點。
陳說，這項工作的另一個重要方面是它強調(diào)了伴侶網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)級監(jiān)管作用，這在先前的研究中被忽略了。分子伴侶提供了一項關(guān)鍵服務(wù)，因為它們可以幫助蛋白質(zhì)在壓力下(在更高的溫度下)折疊，但它們的服務(wù)是有限的資源，細胞中的所有蛋白質(zhì)共享。幫助一個蛋白質(zhì)折疊意味著分子伴侶無法幫助其他蛋白質(zhì)折疊 - 這種限制會影響細胞蛋白質(zhì)其余部分的結(jié)構(gòu)完整性。研究人員解釋說，這也消耗了蛋白質(zhì)合成的可用資源，對所有蛋白質(zhì)設(shè)定了嚴格的轉(zhuǎn)化限制。
“使用第一原理計算，我們可以深入了解多種蛋白質(zhì)折疊事件，伴侶調(diào)節(jié)和其他細胞內(nèi)反應(yīng)如何共同作用，使細胞能夠?qū)Νh(huán)境和遺傳壓力作出反應(yīng)，”陳說。
“值得注意的是，我們知道適應(yīng)化學壓力和改變營養(yǎng)素通常只需要少量突變，而適應(yīng)溫度壓力則更加困難，預(yù)計需要大量突變，”Palsson補充道。
接下來的步驟涉及模型的實驗測試，旨在探索細菌如何在較高溫度下適應(yīng)。該團隊還計劃研究其他引起疾病的細菌的適應(yīng)過程，例如引起腹瀉的大腸桿菌，結(jié)核分枝桿菌和葡萄球菌 - 在模仿其原生人類棲息地條件的壓力下。
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