芬蘭，瑞典和瑞士研究人員對小鼠的研究表明，最具攻擊性的腦癌，膠質(zhì)母細胞瘤可以通過一種抗組胺藥物在其軌道上停止，這種藥物會引發(fā)由溶血體滲漏引起的細胞死亡。由赫爾辛基大學的Pirjo Laakkonen博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，脂肪酸結(jié)合蛋白乳腺衍生生長抑制因子(MDGI)與患者預(yù)后較差之間存在關(guān)聯(lián)。

MDGI將脂肪酸轉(zhuǎn)運到細胞中，研究小組的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷膠質(zhì)母細胞瘤細胞系中的MDGI基因會破壞脂肪酸向細胞的轉(zhuǎn)運并進入溶酶體膜，從而影響溶酶體膜的組成和完整性，從而導(dǎo)致溶酶體膜透化(LMP)。當溶酶體內(nèi)容物泄漏到細胞中時，LMP是細胞內(nèi)細胞死亡途徑。該團隊隨后對細胞系和活體小鼠進行的研究發(fā)現(xiàn)，用可以穿過血腦屏障的較老型抗組胺藥clemastine治療，有效地反映了MDGI的作用，引發(fā)LMP并導(dǎo)致膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡，而不傷害健康細胞。

研究人員表示，他們的研究結(jié)果可以幫助科學家開發(fā)新的膠質(zhì)母細胞瘤治療方法。“我們的研究表明，MDGI是調(diào)節(jié)和維持溶酶體膜結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵因素，”Laakkonen評論道。“這是第一個調(diào)節(jié)膜穩(wěn)定性的基因......我們的研究結(jié)果表明，抗組胺藥和其他增加溶酶體膜通透性的藥物可以被認為是對膠質(zhì)母細胞瘤患者進行治療的增強療法。”

這項研究結(jié)果發(fā)表在EMBO分子醫(yī)學，題為“ 侵襲性膠質(zhì)母細胞瘤細胞對溶酶體膜去穩(wěn)定化的脆弱性 ”的論文中。

作者指出，膠質(zhì)母細胞瘤是最常見，攻擊性和致命性的膠質(zhì)瘤形式，其預(yù)后“令人沮喪”。目前的手術(shù)方法不能清除所有腫瘤，剩余的多藥耐藥細胞和癌癥干細胞樣細胞繁殖腫瘤并導(dǎo)致復(fù)發(fā)，即使在放療和化療后也是如此。“最有可能的是，需要不同的方法來根除侵襲性細胞和腫瘤體內(nèi)的細胞，”研究小組表示。

他們的工作之前已將MDGI確定為侵襲性膠質(zhì)瘤的膠質(zhì)瘤生物標志物，并將蛋白質(zhì)的表達與更嚴重的膠質(zhì)瘤等級聯(lián)系起來。MDGI也稱為心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP3)，是一種脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)，參與攝取脂肪酸，特別是多不飽和脂肪酸(PUFA)攝入神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞。

該團隊最新報道的低級別膠質(zhì)瘤分析證實了MDGI表達增加與患者生存率較差之間存在聯(lián)系。作者評論說：“...... MDGI表達和高腫瘤分級均與不利的總生存率獨立相關(guān)，使死亡風險增加2倍。” 他們還發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細胞瘤中表達的MDGI顯著高于低級別膠質(zhì)瘤。

通過進一步的實驗，研究人員表明MDGI對膠質(zhì)瘤細胞的存活至關(guān)重要。在植入實驗小鼠后，工程化以過度表達MDGI的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞也比非工程化腫瘤細胞更積極地和侵入性地生長。相反，沉默MDGI基因顯著降低了患者來源的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的活力并阻斷了細胞增殖。當移植入小鼠時，缺乏MDGI的人膠質(zhì)母細胞瘤細胞也不能形成腫瘤。“這些結(jié)果證明了MDGI沉默對膠質(zhì)母細胞瘤細胞生長和活力的劑量依賴性影響。”

該團隊在細胞系中的研究表明，阻斷MDGI阻止了脂肪酸 - 特別是亞油酸 - 進入細胞并導(dǎo)入溶酶體膜。亞油酸是一種必需的多不飽和脂肪酸，其細胞不能從頭開始制造，因此它必須從食物中獲得并進口到細胞中。如果沒有MDGI，膠質(zhì)瘤細胞就無法獲得足夠的亞油酸，而亞油酸則缺乏溶酶體膜。“我們的脂質(zhì)分析顯示MDGI沉默削弱了多不飽和脂肪酸(FA)向細胞的運輸，導(dǎo)致溶酶體膜的脂質(zhì)組成發(fā)生顯著變化。”如果沒有正確的脂肪酸組成，溶酶體膜變得更具滲透性，酶和其他成分泄漏到細胞質(zhì)中，引發(fā)細胞死亡。

以前的研究表明，某些類型的抗組胺藥可以引發(fā)LMP，因此研究小組進行了一系列測試來評估clemastine，第一代陽離子兩親性(CAD)抗組胺藥，對培養(yǎng)的人膠質(zhì)母細胞瘤細胞和人類膠質(zhì)母細胞瘤異種移植物的生長進行評估。在實驗小鼠中。令人鼓舞的是，該藥物有效地殺死了實驗室培養(yǎng)的腫瘤細胞，其劑量對任何其他測試細胞類型無害。研究人員寫道：“我們觀察到膠質(zhì)母細胞瘤細胞活力的顯著喪失，這與在不影響體外幾種正常細胞增殖或活力的劑量下溶酶體膜完整性喪失有關(guān)。”

氯馬斯汀治療還阻止腫瘤生長并增加荷瘤小鼠的存活率。“當我們評估氯馬斯汀的臨床前療效時，由于根除侵襲性膠質(zhì)瘤細胞，與對照組相比，攜帶顱內(nèi)膠質(zhì)母細胞瘤異種移植物的動物的存活率顯著延長。”有趣的是，作者指出，之前的研究表明，使用與非CAD抗組胺藥相比，CAD抗組胺藥與癌癥患者的全因死亡率顯著降低有關(guān)。

“我們的研究證明了MDGI在膠質(zhì)瘤細胞存活中的關(guān)鍵作用，將這種脂肪酸結(jié)合蛋白與溶酶體膜完整性的維持聯(lián)系起來，”他們總結(jié)道。“侵襲性浸潤細胞對LMP的意外脆弱性為臨床干預(yù)提供了新的機會，例如重新定位已建立的抗組胺藥物，以消除不能手術(shù)，侵入性和化學抗性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞，從而維持疾病的進展和復(fù)發(fā)...更廣泛地說， LMP誘導(dǎo)劑應(yīng)被視為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一種新型治療選擇。“