對癌癥信號網(wǎng)絡(luò)的研究揭示了腫瘤控制的新路線圖

在這個分子調(diào)查的高齡時代，由Georgetown Lombardi綜合癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組的研究結(jié)果表明腫瘤最終會對常見癌癥途徑的藥物抑制劑(稱為YAP / TAZ)產(chǎn)生抗藥性，目前正處于臨床前開發(fā)階段。但是在同一項發(fā)表在發(fā)育細胞中的研究中，他們認為將這些抑制劑與現(xiàn)在市場上的另一種藥物配對可能會帶來所需的致命打擊。

“我們的研究支持YAP / TAZ抑制劑最初可能有益于治療多種腫瘤的益處，但通過深入研究它們的工作方式，我們還發(fā)現(xiàn)了一種將其益處擴展到患者的潛在途徑，”該研究表明高級研究員，Chunling Yi博士，Georgetown Lombardi腫瘤生物學(xué)項目副教授。

已知YAP / TAZ途徑在許多腫瘤(例如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，肝癌，胰腺癌和腎癌)的生長，存活和傳播中起著核心作用。

Yi和她的團隊，其中包括來自法國和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員，確實研究了這種途徑如何有效地幫助癌細胞。

他們知道YAP和TAZ就像遺傳表親一樣。它們具有非常相似的功能，它們的蛋白質(zhì)特征是相似的，因此，它們可以作為彼此的備份。“這是大自然產(chǎn)生冗余的方式，”易說。

YAP和TAZ是“Hippo”信號通路的一部分，其包括腫瘤抑制因子和癌基因。YAP和TAZ蛋白是致癌的，并且在一些腫瘤中，一種或另一種或兩者都過表達。Hippo名稱指的是如果該途徑中腫瘤抑制因子的突變或致癌基因的表達可導(dǎo)致不受控制的生長。

也就是說，Hippo途徑的成員，Merlin / NF2，是一種腫瘤抑制因子，當(dāng)突變時，會導(dǎo)致一些腎癌的發(fā)展以及遺傳性神經(jīng)纖維瘤病2型(NF2)，這是一種主要折磨的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤綜合征兒童。Yi長期研究NF2，在這項研究中，她試圖了解YAP / TAZ與NF2的相互作用。使用小鼠模型，研究小組發(fā)現(xiàn)沉默YAP / TAZ途徑會縮小NF2缺陷腫瘤。

他們發(fā)現(xiàn)YAP / TAZ促進了生長，因為它們起著代謝調(diào)節(jié)劑的作用。它們維持葡萄糖(糖)產(chǎn)生的能量流向癌細胞，以構(gòu)建擴增和生長所需的所有新細胞成分。這一發(fā)現(xiàn)驗證了使用YAP / TAZ抑制劑的好處，但研究人員開始深入研究 - 為什么腫瘤會縮小?

研究小組進一步發(fā)現(xiàn)，YAP / TAZ抑制作用阻礙了葡萄糖的使用，迫使癌細胞利用自身的線粒體進行能量生產(chǎn)。(YAP / TAZ獨立地抑制了取消細胞對其自身線粒體的使用，Yi說，因為對該細胞的獨家使用可能對細胞有毒。)結(jié)果是NF2癌細胞中的線粒體在YAP / TAZ抑制時變得功能失調(diào)。產(chǎn)生大量氧化應(yīng)激，破壞腫瘤細胞，縮小腫瘤細胞，關(guān)閉生長。

然而，隨著時間的推移，其他信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，允許腫瘤細胞重新連接其代謝網(wǎng)絡(luò)以在新的營養(yǎng)條件下存活，使其獨立于YAP / TAZ分子途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用trametinib(2013年批準用于治療黑色素瘤)或類似藥物以及YAP / TAZ抑制劑可以破壞這種交叉干擾，并可能提供一種方法來對抗YAP / TAZ驅(qū)動的癌癥發(fā)展的阻力。 YAP / TAZ抑制藥物。

“我們的工作揭示了以YAP / TAZ為中心的復(fù)雜代謝和信號回路，它控制著癌癥的生長和存活，”她說。“它為臨床測試提供了一張地圖。”

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