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        通過單基因缺失在小鼠中停止胰腺癌
        
			
        
				2019-05-05 09:09:43
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        新的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)胰腺癌病例中，人類同源物上調的共濟失調 - 毛細血管擴張癥D-互補(Atdc)基因的缺失完全阻止了小鼠腫瘤的發(fā)展。
        

        通過單基因缺失在小鼠中停止胰腺癌
        

        “我們發(fā)現(xiàn)在胰腺細胞中刪除ATDC基因導致了在一個眾所周知的小鼠模型中觀察到的最深刻的腫瘤形成塊之一，該模型被設計用于發(fā)展胰腺導管腺癌或PDA，它忠實地模仿人類疾病，” Diane Simeone，醫(yī)學博士，紐約大學朗格健康的Perlmutter癌癥中心胰腺癌中心主任。“我們認為這種刪除可以減緩癌癥的發(fā)展，而不是完全阻止它。”
        

        這項工作今天在線發(fā)表在Genes&Development雜志上，題為“ATDC是引發(fā)KRAS誘導的胰腺腫瘤發(fā)生所必需的”。
        

        PDA是由致癌KRAS驅動的侵襲性疾病，具有晚期診斷和治療抗性。Simeone說，尋求更好的治療方法尤其緊迫，因為PDA對任何主要惡性腫瘤的預后最差，并且有望在2030年成為癌癥相關死亡的第二大原因。
        

        來自紐約大學醫(yī)學院和密歇根大學的研究人員專注于胰腺中的腺泡細胞，這些腺泡細胞將消化酶分泌到小腸中，從而使組織受到低水平的損傷。作為回應，腺泡細胞已經(jīng)進化為易于切換回類似于其高生長祖先的干細胞類型 - 這是它們與胰管細胞共有的特征。
        

        這些細胞在獲得隨機DNA變化時容易發(fā)生癌變，包括已知在90%以上的胰腺癌中促進侵襲性生長的KRAS基因。
        

        具體地，已知應激的腺泡細胞暫時經(jīng)歷腺泡 - 導管化生(ADM)，這是向原始細胞類型重新供應細胞的步驟。這為第二次轉變?yōu)橐认偕掀攘鲎?PanIN)奠定了基礎，其中細胞在正常對照下不再繁殖。
        

        在目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)ATDC是KRAS驅動的ADM及其向PanIN進展所必需的。具體地，當存在ATDC基因時，突變體KRAS和其他遺傳異常在100%的研究小鼠中誘導侵襲性胰腺癌，但是在缺乏該基因的相同的癌癥傾向小鼠中沒有一個，這表明缺乏ATDC的小鼠被保護免于發(fā)展PDA。
        

        該研究小組通過用一種破壞胰腺組織的信號蛋白片段天青素處理它們來人工引起小鼠胰腺炎。暴露后幾天ATDC基因表達增加，與腺泡細胞遺傳重編程為導管細胞前體所需的時間范圍一致。
        

        進一步的實驗證實，ATDC的表達觸發(fā)了β-連環(huán)蛋白，這是一種細胞信號蛋白，在接受正確的觸發(fā)后，激活包括SOX9基因的基因，該基因與導管干細胞的發(fā)育和侵襲性生長有關。在PDA中看到。與這項工作一致，研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏ATDC的細胞無法變成癌細胞是由于它們無法誘導SOX9表達。
        

        作者還檢測了來自12個人胰腺組織樣本的ADM病變中的ATDC表達。研究小組發(fā)現(xiàn)它在人類ADM病變中與β-連環(huán)蛋白和SOX9一起更活躍，并且在ADM轉變?yōu)槿艘认賹Ч芟侔┢陂g其活化進一步增加。
        

        Simeone說，研究結果將ATDC，β連環(huán)蛋白，SOX9及其信號傳導伙伴確定為設計新的治療方法和胰腺癌預防策略的潛在目標。
        
			

			
          
        
			
        
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