癌細胞在適應和改變自身方面非常出色，以便生存。這種策略經常要求腫瘤沉默數(shù)十種基因，否則這些基因會標記出有故障的細胞進行破壞?，F(xiàn)在，由Johns Hopkins Kimmel癌癥中心的科學家領導的一個研究小組最近公布了新發(fā)現(xiàn)，描述了他們如何阻斷了一種名為UHRF1的蛋白質的活性，并恢復了數(shù)百種抗癌基因的功能，這些基因變得“失調” “由疾病。新研究最近發(fā)表于癌細胞的研究結果，題為“ 定義支持維持人類結腸癌DNA甲基化和致癌特性的UHRF1結構域 ”“ - 可以導致一種全新的戰(zhàn)略來對抗廣泛的癌癥。

研究人員早就知道基因突變可能導致癌癥。然而，最近很明顯，錯誤的基因調控也可以促進和維持癌癥。第二種發(fā)生在表觀遺傳學上，其中化學標簽沉淀在基因上以打開或關閉它們。甲基基因通常在被細胞夾住后沉默基因的功能。癌癥利用這種表觀遺傳調控，利用它廣泛地關閉細胞通常用于對抗癌癥發(fā)病或生長的基因。

在之前的研究中，研究人員試圖采用這種策略來治療癌癥，開發(fā)能夠敲除甲基基團的藥物，從而重新開啟抗癌基因。然而，該研究小組表示，開發(fā)能夠強力穿透實體腫瘤并有效去除甲基的藥物一直是一項挑戰(zhàn)。因此，諸如5-氮雜胞苷和恩替司他等藥物尚未像研究人員所希望的那樣有效，特別是在實體瘤中。

在尋找影響癌癥表觀遺傳學的新方法的過程中，研究人員將注意力轉向UHRF1。雖然已知這種蛋白質負責添加和維持甲基，但研究人員表示，它從未被充分探索為阻斷甲基化并使其成為潛在藥物靶標的方法。

“UHRF1促進了哺乳動物細胞DNA甲基化模式的建立和維持，”作者寫道。“定義了建立域，包括E3連接酶功能，但維護域的特征很差。我們證明UHRF1組蛋白和半甲基化DNA結合功能，但不是E3連接酶活性，維持人類結腸直腸癌(CRC)細胞中的癌癥特異性DNA甲基化

為了更好地了解UHRF1的運作方式，研究人員設計了一項實驗，允許它們在已確定異常甲基化模式的人類結腸癌細胞中阻斷該蛋白質的不連續(xù)部分。他們的研究結果顯示，蛋白質的兩個不同區(qū)段對于幫助細胞維持這些異常模式至關重要：一個稱為植物同源域(PHD)，另一個稱為SET和RING相關結構域(SRA)。

有趣的是，當研究人員通過在關鍵區(qū)域插入突變來阻斷這些結構域時，DNA甲基化異常和基因表達受到影響的測試表明，數(shù)百種癌癥相關基因變?yōu)槿ゼ谆?，恢復到正常水平的保護活性。結果，具有阻斷的PHD和SRA的細胞在分裂和遷移的能力方面顯著受損，這些過程是癌癥的標志。

作者寫道，“破壞染色質閱讀器的活性會逆轉DNA高甲基化，重新激活表觀遺傳學上沉默的腫瘤抑制基因(TSGs)，并降低CRC的致癌特性”。“此外，高UHRF1和低TSG表達之間的逆相關跟蹤CRC進展和患者存活率降低。定義關鍵的UHRF1結構域功能及其與CRC預后的關系提示了這種蛋白質的靶向和價值，以開發(fā)治療性DNA去甲基化劑。“

同樣，研究人員研究人類結腸癌細胞被植入和生長的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，阻斷PHD和SRA或整個蛋白質的功能一直導致已確定的腫瘤收縮和鈍化轉移，這是癌細胞在整個過程中擴散的過程。身體。

最后，為了了解UHRF1如何在人體中發(fā)揮作用，研究人員研究了這種蛋白質的水平以及這種蛋白質在人類結腸癌樣本中通過甲基化抑制的基因活性，該研究由中國合作者在300多名患者中獲得。手術時間。他們發(fā)現(xiàn)，UHRF1水平較高的腫瘤在抗癌基因中的活性水平較低，反之亦然。

患者的臨床記錄顯示，UHRF1的含量越高，患者的總體結果越差。也就是說，超過150名患者的腫瘤UHRF1水平高于正常組織復發(fā)水平的4到10倍，手術發(fā)生在20個月前，與較低水平的患者相比，總體生存期縮短了兩年。這種蛋白質。

研究結果表明，壓制這兩個關鍵領域可以提供一種控制癌癥的新方法。目前，研究人員正在與一家公司合作開發(fā)一種藥物來實現(xiàn)這一目標，無論是單獨使用還是與現(xiàn)有藥物聯(lián)合使用。由于甲基化模式幾乎普遍存在于癌癥中，因此這種藥物可以幫助對抗多種癌癥類型。