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        揭示了人類2型大麻素受體的結(jié)構(gòu)
        
			
        
				2019-03-03 16:09:13
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        一個(gè)中國(guó)研究小組與俄羅斯和美國(guó)生物學(xué)家聯(lián)手，獲得了人類2型大麻素受體的晶體結(jié)構(gòu)。他們的研究結(jié)果將有助于開發(fā)抗炎癥，神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的藥物。Cell的論文作者將新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)與1型大麻素受體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，認(rèn)為這兩種受體是人類內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的“陰陽”。
        

        揭示了人類2型大麻素受體的結(jié)構(gòu)
        

        藥物依賴于了解受體結(jié)構(gòu)
        

        兩種大麻素受體CB1和CB2屬于所謂的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。這是指人體內(nèi)的信號(hào)系統(tǒng)，其調(diào)節(jié)生物過程，例如代謝，疼痛感，神經(jīng)元活動(dòng)，免疫功能等。已經(jīng)表明，大麻素受體可以被靶向以減輕某些病理狀況，包括慢性疼痛。
        

        雖然CB1受體主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中并且負(fù)責(zé)精神活性作用，但CB2受體主要存在于免疫系統(tǒng)中。研究表明，CB2是一種有前途的免疫治療靶點(diǎn)，也可用于治療炎癥和神經(jīng)性疼痛以及神經(jīng)退行性疾病。還顯示阻斷CB2的分子可以減少腫瘤生長(zhǎng)。
        

        為了有效地治療病理狀況，藥物需要專門針對(duì)CB1或CB2。然而，這兩種受體非常相似。編碼它們的氨基酸序列有44%相同。因此，開發(fā)選擇性藥物需要非常詳細(xì)地了解兩個(gè)目標(biāo)的結(jié)構(gòu)。與CB1不同，到目前為止，CB2的結(jié)構(gòu)一直未知。
        

        X-raying CB2晶體顯示其結(jié)構(gòu)
        

        為了識(shí)別單個(gè)分子的形狀，研究人員從許多這樣的分子中制造出晶體。當(dāng)以這種高度有序的方式排列時(shí)，分子可以暴露于X射線，從而揭示其結(jié)構(gòu)。
        

        研究小組用CB2受體制作了一個(gè)晶體(圖1)，該受體與阻斷這種受體的分子結(jié)合，后者是潛在的候選藥物。這樣，X射線分析使團(tuán)隊(duì)能夠看到CB2的結(jié)構(gòu)以及它如何與阻斷分子或拮抗劑連接。
        

        然而，受體本質(zhì)上是不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)。要研究它們，需要使用基因工程進(jìn)行修改。這涉及引入使蛋白質(zhì)穩(wěn)定而不改變其結(jié)構(gòu)或功能的突變。
        

        CompoMug是一個(gè)軟件套件，可預(yù)測(cè)可能對(duì)穩(wěn)定受體分子有用的突變。然后需要通過實(shí)驗(yàn)測(cè)試突變。該軟件由莫斯科物理科學(xué)與南加州大學(xué)的兩名研究人員開發(fā)：訪問GIPT教授Vsevolod Katritch和來自G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Petr Popov。
        

        在該研究中，CB2受體有五個(gè)由CompoMug引起的突變。
        

        受體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)更智能的藥物
        

        研究人員將CB2的結(jié)構(gòu)與CB1的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了對(duì)比。他們得出結(jié)論，激活一種受體的物質(zhì)實(shí)際上可以削弱或抑制另一種受體，反之亦然。這開辟了一種可能性，不僅僅是針對(duì)僅一種受體的藥物，而是以不同方式影響這兩種受體的藥物。圖2顯示了治療意義。
        

        “發(fā)現(xiàn)的每種G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)都有合理設(shè)計(jì)更有效藥物的前景，”研究合著者Petr Popov解釋說。“現(xiàn)在兩種大麻素受體的結(jié)構(gòu)已知，我們可以設(shè)計(jì)出僅針對(duì)一種受體的選擇性化合物，以及同時(shí)針對(duì)這兩種受體的具有所需多藥理特征的藥物。”
        
			

			
          
        
			
        
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