Orchard Therapeutics總裁兼執(zhí)行長Mark Rothera對GEN表示，未來三年，Orchard Therapeutics計劃為三種基因療法申請美國和歐洲監(jiān)管機構的批準，并開始在最近同意租賃的加州弗里蒙特生產自己的產品。

Rothera說，Orchard的第一批監(jiān)管文件計劃在2020年提交給兩家候選公司:針對異色性腦白質營養(yǎng)不良癥(MLD)的OTL-200和針對腺苷脫氨酶嚴重聯合免疫缺陷癥(ADA-SCID)的OTL-101。2021年，Orchard計劃對OTL-103進行BLA測試，這是一種治療wiskot - aldrich綜合征(WAS)的基因療法。

OTL-101是一種自體體外慢病毒基因治療，將是Orchard針對ADA-SCID的第二種治療方法。第一個是Strimvelis™(自體CD34 +細胞轉導表達腺苷脫氨酶,或ADA),一個自體體外gammaretroviral基因療法在歐洲批準后由葛蘭素史克(GSK)的發(fā)展。2016年，Strimvelis作為首個用于ADA-SCID患兒的自體體外基因治療獲得了歐盟委員會的批準。

去年，葛蘭素史克將其罕見疾病基因治療產品(包括OTL-200和otl -103)轉讓給了Orchard公司。作為回報，葛蘭素史克獲得了Orchard公司19.9%的股份，以及未披露的階梯形付款和特許權使用費，以及Orchard公司董事會的一個席位。

Rothera說，從那時起，Orchard就完成了與FDA關于OTL-101的bla前期和化學、制造和控制(CMC)會議。今年在BLA之前，Orchard計劃公布OTL-101新劑型注冊試驗20例患者的兩年隨訪數據，隨后公布OTL-101低溫保存或“低溫”劑型臨床試驗10例患者的移植數據。

“顯示療效和安全性的核心注冊數據都已經完成。它們是在ADA-SCID完成的，是在MLD完成的，是在WAS完成的。“它們都是正的，我們已經證明，我們已經達到并超過了這些主要終點。”

過渡到低溫

“我們現在正在做的是向低溫產品過渡。換句話說，已經證明它是有效的，它正在給病人的生活帶來很大的改變，它更多的是關于“我們想用什么來啟動?”“我們選擇冷凍配方是因為它對病人的實際意義。”

患者的干細胞將被收集起來運往生產基地，在那里，細胞將被提純，并用慢病毒載體進行轉導。這些基因修飾的干細胞將被冷凍。

“當你冷凍它們時，你有時間進行質量控制:它們的細胞數量合適嗎?”它們有正確的向量拷貝數嗎?因為在你把它們放回病人體內之前，你要確保它們盡可能好，”羅塞拉說。“我們對新鮮細胞配方的問題是，時間真的很緊迫。從轉導到植入患者體內可能需要6個小時。然而現在我們可以真正的質量控制潛在的幾周，以確保一切都很好，然后我們可以把他們送回病人那里，無論他們在哪里接受治療。它們可以被調節(jié)，然后這些細胞被解凍，它們被注入病人體內Rothera補充說，基因療法的低溫配方代表著患者、Orchard和支付款人的勝利。

“病人不需要旅行。你們能更好地控制質量。也從一個還款的觀點,而不是假設德國病人必須為Strimvelis前往意大利,例如,和試圖說服德國保險公司報銷的程序在意大利,現在病人將在德國德國報銷系統。總的來說，這是一種更實用、更有幫助的方式來推出這些產品。

Strimvelis、tl -200和tl -103是GSK與圣拉斐爾醫(yī)院(Hospital San Raffaele)和Telethon基金會(Telethon Institute for Gene Therapy)于2010年在米蘭聯合成立的。

Orchard公司計劃于2020年推出的另一款BLA(用于MLD的OTL-200)，將于2019年發(fā)布20名新配方注冊試驗患者的2年和3年隨訪數據，以及cryo臨床試驗的前3名患者的移植數據。

OTL-200與OTL-101和-103一樣，已被FDA授予罕見兒科疾病的稱號。這一認定使Orchard獲得了FDA的快速審批流程，并使該基因療法在獲得FDA批準后有資格獲得罕見兒科疾病優(yōu)先審查券。

對于OTL-103, Orchard計劃公布基因治療候選藥物新劑型注冊試驗中8名患者的3年隨訪數據，并啟動OTL-103 in WAS的低溫保存劑型臨床試驗。

2021年內部制造

這三個候選產品將由Orchard公司通過合同生產組織生產。Rothera說，長期來看，Orchard計劃將合同生產和在加州弗里蒙特的工廠內部生產結合起來。該公司表示，通過為慢病毒載體和低溫保存細胞治療產品提供額外的CGMP制造能力，弗里蒙特基地將增強其開發(fā)和交付慢病毒載體和基因校正造血干細胞以治療多種疾病的能力。

羅塞拉說:“我們有一個非常大的管道，這是一個有競爭力的領域，我們能夠找到產能，因此我們希望通過建立一個載體和細胞產品制造設施來掌控自己的命運。”

Orchard公司近期首次公開募股(ipo)凈利估計為2.056億美元，預計其中約8,000 - 9,000萬美元將用于該設施的設計和建設。

“我們需要完成設計工作，我們需要讓監(jiān)管機構認可我們打算建造該設施的方式，我們將讓FDA審查我們的計劃，并同意這一點。”然后我們開始建造。然后我們需要驗證。我們可能要等到2021年才能完全投入使用。

與此同時，羅塞拉說，今年Orchard公司將推進另外兩種臨床階段的基因治療候選方案。

2012年12月4日，在圣地亞哥舉行的2018年美國血液學學會(ASH)年會上，該公司在總統研討會上展示了概念驗證的臨床數據。之后，該公司計劃設計并邀請監(jiān)管機構參與OTL-102對x相關性慢性肉芽腫疾病(X-CGD)的注冊試驗。數據顯示，在接受體外自體基因治療的X-CGD患者中，免疫功能恢復的時間為12個月或更長，在接受評估的7名患者中，有6名患者的功能中性粒細胞維持在10%的>水平。

2019年還計劃報告OTL-300用于輸液依賴性地中海貧血(TDBT)的臨床概念驗證試驗的結果。OTL-300已獲得歐洲藥物管理局(EMA)的優(yōu)先藥物(PRIME)指定，從而能夠從該機構獲得更多和更早的反饋，并更快地進行審查。

Orchard還擁有10個候選的臨床前管道，其中只有一些已經公開，如黏液多糖型IIIA (MPS-IIIA)和型IIIB (MPS-IIIB)的項目。該公司表示，計劃為MPS-IIIA的OTL-201提交臨床試驗申請，并支持啟動該基因治療候選藥物的臨床試驗。

Rothera說，作為GSK協議的一部分，Orchard獲得了其他幾個臨床前項目的選擇，其中包括MPS-I(也稱為Hurler綜合征)、X-CGD和球狀細胞腦白質營養(yǎng)不良(GLD)。

羅瑟拉說:“我們的任務是改變罕見遺傳性疾病患者的生活，他們中的大多數人患有這些限制生命的、非?？膳碌募膊。瑤缀鯖]有治療選擇。”“作為一家公司，我們在構建世界領先的基因治療管道方面取得了巨大進展。”