最近市場上大量的免疫治療藥物給許多癌癥患者帶來了新的希望。然而，盡管利用免疫系統(tǒng)治療癌癥在一些病人身上顯示出巨大的希望，但對許多人來說，這種反應(yīng)不會持續(xù)很長時間。現(xiàn)在，弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的研究人員正在研究為什么有些癌癥對免疫療法產(chǎn)生耐藥性，以及使用新技術(shù)來觀察癌癥細(xì)胞在免疫療法的壓力下是如何變化的。這項新研究的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然通訊》雜志上，文章題為《I類HLA轉(zhuǎn)錄缺失導(dǎo)致聯(lián)合免疫治療獲得性癌癥耐藥性》。

Fred Hutch的研究人員使用了一種新開發(fā)的測量單個細(xì)胞分子的方法，深入分析了聯(lián)合免疫療法對默克爾細(xì)胞癌患者的反應(yīng)。默克爾細(xì)胞癌是一種罕見的由一種常見病毒引起的皮膚癌。

“20%的默克爾細(xì)胞患者最初對免疫治療有反應(yīng)，但后來復(fù)發(fā)——原因尚不清楚，”首席研究員凱利·保爾森醫(yī)學(xué)博士解釋說他是弗雷德·哈奇學(xué)院的高級研究員。“了解復(fù)發(fā)的原因可以讓我們設(shè)計出免疫療法，可以長期控制腫瘤，使癌癥成為一種更慢性的疾病。”

在目前的研究中，研究人員檢測了兩名最初對這種聯(lián)合療法有反應(yīng)的患者的癌細(xì)胞。這種聯(lián)合療法將檢查點(diǎn)抑制劑與t細(xì)胞療法結(jié)合，使免疫系統(tǒng)加速，t細(xì)胞療法能夠瞄準(zhǔn)并殺死癌細(xì)胞。T細(xì)胞療法包括從患者體內(nèi)取出T細(xì)胞，在實驗室中進(jìn)行增殖，然后將它們注入患者體內(nèi)。他們最初注意到腫瘤在治療后縮小了。

在Fred Hutch的臨床護(hù)理伙伴西雅圖癌癥護(hù)理聯(lián)盟(Seattle Cancer care Alliance)照顧病人的保爾森博士說，“我們在這兩位病人身上都看到，癌癥幾乎完全消失了。”“癌細(xì)胞在萎縮，當(dāng)我們進(jìn)行活檢時，我們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞實際上進(jìn)入了癌細(xì)胞，并幫助介導(dǎo)了這種衰退。”這很令人興奮，病人們都很好。

令人驚訝的是，一名病人從幾近進(jìn)入臨終關(guān)懷院到重返工作崗位，情況有所好轉(zhuǎn)。但大約兩年后，他的T細(xì)胞被注入體內(nèi)后，他的腿上出現(xiàn)了一個蟲子咬的痕跡。

“結(jié)果證明是轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌，”保爾森博士說。“它長得很快，經(jīng)過活檢，很快就出現(xiàn)在多個地方。”

另外，在第二個病人身上，癌癥復(fù)發(fā)了，但只是在一個孤立的地方。它仍在控制之中，沒有進(jìn)一步擴(kuò)散。在這兩名患者中，尚不清楚疾病復(fù)發(fā)的原因。

研究人員決定使用一種名為單細(xì)胞RNA測序的相對較新的技術(shù)，對T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中所有其他細(xì)胞的分子變化進(jìn)行更深入的觀察，看看發(fā)生了什么變化。保爾森博士說:“通過這樣做，我們能夠看到腫瘤是專門對T細(xì)胞隱藏的。”

腫瘤能夠做到這一點(diǎn)是通過移除三種基因中的一種使T細(xì)胞找到癌細(xì)胞。基因三元組，人類白細(xì)胞抗原或HLA，通常同時關(guān)閉或打開。傳統(tǒng)的方法是將HLA作為一個整體來測量，這使得關(guān)閉一個基因是無法檢測到的。但是單細(xì)胞RNA測序顯示，HLA三元組中只有一塊被腫瘤隱藏了——如果沒有那一塊，癌細(xì)胞就會被T細(xì)胞看不見，腫瘤就會復(fù)發(fā)。

調(diào)查人員想看看這個問題是否可以解決。保爾森博士和她的同事從其中一名患者身上培養(yǎng)細(xì)胞，并使用已經(jīng)在臨床上用于治療其他癌癥的藥物，這些藥物重新激活了癌癥標(biāo)志物。

最終，這些結(jié)果可以告訴人們，當(dāng)人們從最初的免疫治療復(fù)發(fā)時，將使用哪種聯(lián)合治療。研究人員正在測試這些組合。

“這絕對具有啟示性，”高級研究調(diào)查員Aude Chapuis博士總結(jié)道他是華盛頓大學(xué)的助理教授和Fred Hutch的助理成員。“我們不知道這些病人發(fā)生了什么，也不知道他們的癌癥是如何復(fù)發(fā)的。”現(xiàn)在我們能夠理解出了什么問題，這給了我們一種解決問題的方法。很明顯，我們需要一個多管齊下的方法，而不是一把能讓癌癥逃脫的匕首。