大量的研究為我們正常的腸道微生物群在健康和疾病中的作用提供了新的見解。健康的腸道微生物組有助于骨骼健康，但目前在小鼠身上的研究表明，抗生素干擾共生微生物組可導(dǎo)致促炎癥免疫反應(yīng)，從而干擾青春期后骨骼發(fā)育。由南卡羅來納醫(yī)學(xué)院(Medical University of South Carolina College of Dental Medicine)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究小組表示，他們的研究發(fā)表在《美國病理學(xué)雜志》(American Journal of病理學(xué))上，也是首次證明抗生素使用如何改變腸道細(xì)菌組成和骨骼形態(tài)的性別差異。

“這份報告介紹了抗生素作為青春期后骨骼發(fā)育過程中腸道微生物群骨免疫反應(yīng)的關(guān)鍵外源性調(diào)節(jié)劑，”醫(yī)學(xué)和牙科學(xué)院的助理教授、DDS博士Chad M. Novince說。“人們已經(jīng)證明抗生素擾亂微生物群，但這是第一項已知的研究，評估抗生素如何對調(diào)節(jié)骨骼細(xì)胞和整體骨骼表型的免疫細(xì)胞產(chǎn)生下游影響。”這部作品把整個故事聯(lián)系在一起。

Novince和他的同事在一篇論文中描述了他們的研究和結(jié)果，這篇論文的標(biāo)題是“抗生素干擾腸道微生物群在青春期后骨骼發(fā)育中對骨免疫交聯(lián)的失調(diào)調(diào)節(jié)”。

作者說，一項累積的研究表明，健康的腸道微生物群可以影響距離腸道很遠(yuǎn)的器官的健康和疾病，包括肝臟、心臟、大腦和骨骼。雖然研究表明，免疫細(xì)胞與骨細(xì)胞的相互作用可以調(diào)節(jié)骨骼的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，但在小鼠身上的研究也發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的免疫調(diào)節(jié)作用可以“有效地調(diào)節(jié)和促進(jìn)骨骼組織的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)”。這表明使用抗生素干擾腸道微生物群可能會擾亂正常的骨免疫過程。作者說:“考慮到抗生素破壞腸道微生物群已經(jīng)被報道會引起促炎性超免疫反應(yīng)狀態(tài)，抗生素的使用可能會產(chǎn)生意想不到的病理生理效應(yīng)，影響骨骼峰值的形成和維持。”

青春期后的發(fā)育階段是一個關(guān)鍵時期，在這一時期，我們的骨量達(dá)到峰值的40%。研究小組指出，在出生后的骨骼發(fā)育過程中，抗生素對正常腸道微生物群的破壞已經(jīng)被證明會影響骨量的積累和骨骼力學(xué)性能。目前尚不清楚的是，骨免疫機(jī)制是如何將抗生素的作用與骨形成聯(lián)系起來的。

為了研究抗生素、微生物組和骨骼發(fā)育之間的關(guān)系，研究人員從6-12周開始對雄性和雌性小鼠使用廣譜抗生素。最初的測試證實，抗生素的混合使用導(dǎo)致動物腸道微生物組成發(fā)生了重大的、與性別有關(guān)的變化。當(dāng)團(tuán)隊然后檢查antibiotic-treated骨骼系統(tǒng)的完整性,與控制老鼠相比,他們發(fā)現(xiàn),盡管抗生素治療不影響皮質(zhì)骨,骨小梁與重大變化有關(guān),這是骨的類型,進(jìn)行高水平的骨代謝。同樣，與雌性老鼠相比，雄性老鼠的這種變化更為明顯。他們說:“廣譜抗生素會引起腸道微生物群組成的性別依賴性改變，從而對雄性和雌性小鼠的骨小梁參數(shù)產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的抑制作用。”

骨代謝的控制是骨再吸收破骨細(xì)胞和骨形成成骨細(xì)胞活性的平衡。該小組的研究發(fā)現(xiàn)，雖然抗生素治療不會導(dǎo)致成骨細(xì)胞的改變，但破骨細(xì)胞的數(shù)量、大小和活性都有所增加。“抗生素不影響成骨細(xì)胞或軟骨內(nèi)骨形成，但顯著增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成，”科學(xué)家寫道。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，抗生素處理的小鼠血中破骨前信號分子水平升高，提示破骨細(xì)胞活性的上調(diào)是由腸道微生物群變化引發(fā)的特異性免疫反應(yīng)所致。研究小組指出:“骨髓中Tnf或Ccl3表達(dá)不變，血清中腫瘤壞死因子a和趨化因子(C-C motif)配體3的表達(dá)升高，表明抗生素的破骨作用是由全身炎癥反應(yīng)增加引起的。”“抗生素引起的腸系膜淋巴結(jié)和脾臟的適應(yīng)性和先天免疫細(xì)胞的廣泛變化表明，腸道微生物群的擾動導(dǎo)致了排泄局部腸道和全身循環(huán)的次級淋巴組織的一種非生物超免疫反應(yīng)狀態(tài)。”

研究人員還對抗生素治療動物骨髓中的免疫細(xì)胞群進(jìn)行了檢測，并令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，抗生素治療動物骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)顯著增加。MDSCs在調(diào)節(jié)各種疾病的先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面發(fā)揮著重要作用，但在健康方面尚未得到廣泛研究。該小組的分析還發(fā)現(xiàn)，抗生素治療抑制了骨髓中抗原的表達(dá)和加工。“有趣的是，抗生素治療上調(diào)了骨髓中的MDSCs，并抑制了主要組織相容性復(fù)合體(MHC) II類抗原處理/表達(dá)……抗生素誘導(dǎo)的MDSCs上調(diào)和抑制了骨髓中的MHC II類抗原處理/表達(dá)，這意味著抗生素破壞腸道微生物群會嚴(yán)重改變骨免疫交聯(lián)。”

報道的研究使用了一種廣譜抗生素混合物，旨在對腸道微生物群產(chǎn)生重大破壞作用。然而，抗生素相關(guān)的正常共生菌群變化導(dǎo)致免疫細(xì)胞和骨細(xì)胞之間的通訊失調(diào)，這一總體發(fā)現(xiàn)值得進(jìn)一步研究，涉及到一種更具有臨床相關(guān)性的抗生素方案。這樣，就有可能開展臨床試驗，研究不同抗生素對腸道微生物群的影響，并有可能提出針對微生物的預(yù)防或治療骨骼疾病的方法。

作者總結(jié)說:“這項研究表明，抗生素破壞腸道微生物群組成會改變宿主的免疫反應(yīng)效果，從而嚴(yán)重調(diào)節(jié)青春期后發(fā)育骨骼中正常的骨免疫過程。”“這是第一個闡明抗生素改變腸道微生物群對骨細(xì)胞(破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞)結(jié)果影響的已知報告……更重要的是，該報告發(fā)現(xiàn)腸道微生物群免疫調(diào)節(jié)的外源性擾動影響腸道遠(yuǎn)處正常生長和發(fā)育。”