許多轉基因小鼠模型可以模擬一系列與阿爾茨海默病(AD)相關的病理。它們在AD潛在療法的基礎研究和臨床前測試中都發(fā)揮著關鍵作用。盡管他們β-amyloid毒性的病理生理學,大大促進了人類疾病沒有完全復制。

杰克遜實驗室的一組研究人員試圖驗證將遺傳多樣性納入AD小鼠模型將提高轉譯潛能的假設。研究人員指出，“個體的基因構成在決定AD易感性方面發(fā)揮著重要作用，但在臨床前研究中很大程度上被忽視了。”他們將一個成熟的AD小鼠模型與一個基因多樣化的參考小組結合起來，培育出具有相同高風險人類突變、但基因組其余部分存在差異的小鼠。遺傳多樣性的結合導致了與這種普遍的人類疾病的遺傳、分子和臨床特征的更大重疊。

這項研究發(fā)表在12月27日的《神經元》(Neuron)雜志上，題為《利用遺傳復雜性提高阿爾茨海默氏癥小鼠模型的可譯性:精準醫(yī)學之路》(駕馭遺傳復雜性提高阿爾茨海默氏癥小鼠模型的可譯性:精準醫(yī)學之路》)。

“這是第一次研究證明你可以復制很多阿爾茨海默病的分子特性的不同基因小鼠模型的“NIA主任理查德•j•赫德說。“它指向的策略更好地利用小鼠模型精度醫(yī)學研究均基本和translational-for阿爾茨海默病。”

由杰克遜實驗室副教授凱瑟琳·卡佐羅夫斯基博士領導的研究小組，將已建立的家族性AD (5XFAD)小鼠模型與一組基因多樣化的小鼠組合在一起。因此，這一轉基因小鼠家族的所有成員都攜帶高風險的人類家族性AD基因，但除此之外，它們的基因組成非常不同。對這組新小鼠(統(tǒng)稱AD- bxd)的詳細分析顯示，與AD的遺傳、分子、病理和認知特征有高度重疊。此外，在存在相同AD危險基因的情況下，遺傳背景的差異導致AD病理和認知癥狀的發(fā)病和嚴重程度存在深刻差異。

通過一系列的對比分析，研究小組還發(fā)現(xiàn)，一種常用來產生AD轉基因小鼠模型的小鼠品系C57BL/6J，具有一定的彈性因子，可以減輕AD風險因子基因的影響。這項新發(fā)現(xiàn)有兩個重要意義。首先，提示具有這種遺傳背景的AD小鼠模型可能不適合檢測新的治療藥物，這可能解釋了目前使用AD轉基因小鼠模型進行藥物篩選研究的預測能力較差。其次，利用AD- bxd面板，可以準確識別C57BL/6J菌株的保護基因及其機制，為AD預防提供新的候選靶點。

作者指出，AD- bxd小組代表了一種新的工具，可以更好地理解正常衰老和AD的異質性本質，并準確識別導致對遺傳和環(huán)境疾病風險因素的恢復力的分子因素。

”的能力模型的遺傳多樣性及其對疾病風險的多個方面的影響和彈性在轉基因小鼠健壯且可再生的方式將使研究團體學習更多關于阿爾茨海默氏癥的復雜本質快得多,”說Suzana Petanceska,博士,NIA的神經科學分工,項目負責人負責Resilience-AD計劃。“這一新的資源為NIA/NIH的一系列新項目增加了數(shù)據、分析和研究工具，從而使阿爾茨海默病的藥物開發(fā)更加有效和具有預測性。”

作者不僅證明了遺傳變異深刻地改變了人類AD突變對認知和病理表型的影響，而且證明了這種復雜的AD模型與人類AD具有高度的遺傳、轉錄和表型重疊。他們引入了一種新的AD小鼠群體，作為研究AD潛在機制的創(chuàng)新和可復制資源，并提供證據表明，結合遺傳多樣性的臨床前模型可能更好地轉化為人類疾病，提高其在AD精準醫(yī)學研究中的可用性。

阿爾茨海默病是一種不可逆的、進行性的大腦疾病，它會慢慢地破壞記憶和思考能力，并最終破壞完成簡單任務的能力。據估計，多達550萬65歲以上的美國人患有阿爾茨海默病，這是最常見的癡呆癥。

Kaczorowski博士的團隊是10個多學科、多機構的研究團隊之一，這些研究團隊通過彈性廣告項目得到了支持，這是美國國家航空航天局支持的一系列開放科學聯(lián)盟之一。彈性廣告于2017年推出，旨在解決為什么以及如何讓一些人在罹患AD的遺傳或生物標志物風險很高的情況下仍然沒有癡呆的問題。該項目旨在對遺傳和環(huán)境因素如何相互作用以及如何導致AD高危人群的認知彈性產生更深層次的機制理解，并為藥物和非藥物預防策略確定新的治療靶點。