在顯微鏡下，很難分辨任何兩個神經(jīng)元之間的區(qū)別。因此，科學(xué)家們轉(zhuǎn)向分子方法，試圖識別具有不同功能的神經(jīng)元群。如今，索爾克研究所(Salk Institute)和加州大學(xué)圣地亞哥分校(University of California San Diego)的科學(xué)家首次對單個神經(jīng)元中的DNA分子進行了化學(xué)修飾，提供了迄今為止最詳細的信息，說明是什么讓一個腦細胞與其相鄰的細胞不同。這是開始確定有多少種神經(jīng)元存在的關(guān)鍵一步，神經(jīng)科學(xué)家們一直沒有搞清楚，但這可能會讓人們對大腦發(fā)育和功能障礙有更深入的了解。每個細胞的甲基體——由dna上的甲基群組成的化學(xué)標記模式——提供了一個獨特的讀數(shù)，幫助索爾克團隊將神經(jīng)元分類為亞型。這項研究發(fā)表在2017年8月10日的《科學(xué)》雜志上。

我們認為這是非常驚人的,我們可以分開成單個細胞,大腦methylomes序列,并確定許多新的細胞類型及其基因調(diào)控元素,這些神經(jīng)元的基因開關(guān)不同于彼此,”文章的第二作者約瑟夫·?？苏f,沙克的基因組分析實驗室主任和教授霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

過去，為了確定是什么使不同類型的神經(jīng)元彼此分離，研究人員研究了單個腦細胞內(nèi)RNA分子的水平。但是，當(dāng)細胞暴露在新的環(huán)境中，甚至一整天，RNA的水平都會迅速變化。因此，索爾克的研究小組轉(zhuǎn)而研究細胞的甲基化體，這種甲基化體在整個成年期通常是穩(wěn)定的。

“我們的研究表明，我們可以根據(jù)甲基化體清楚地定義神經(jīng)元類型，”索爾克高級職員兼科學(xué)家瑪格麗塔·貝倫斯(Margarita Behrens)說。“這開啟了一種可能性，可以理解是什么使得位于同一大腦區(qū)域的兩個神經(jīng)元——在其他方面看起來相似——表現(xiàn)不同。”

研究小組通過對大腦額葉皮層的研究，開始了對老鼠和人類大腦的研究。額葉皮層是大腦中負責(zé)復(fù)雜思維、個性、社會行為和決策等方面的區(qū)域。他們從小鼠的額葉皮層中分離出3377個神經(jīng)元，從25歲的死者的額葉皮層中分離出2784個神經(jīng)元。

然后，研究人員使用他們最近開發(fā)的一種叫做snmC-seq的新方法對每個細胞的甲基化體進行測序。與體內(nèi)其他細胞不同的是，神經(jīng)元有兩種甲基化作用，因此該方法將這兩種作用都進行了標記——CG甲基化(包含核苷酸、胞嘧啶和鳥嘌呤的DNA序列)和非CG甲基化。

他們發(fā)現(xiàn)，根據(jù)甲基化模式，來自老鼠額葉皮層的神經(jīng)元聚集成16個亞型，而來自人類額葉皮層的神經(jīng)元則更為多樣化，形成21個亞型。與興奮性神經(jīng)元相比，在小鼠和人類之間，為大腦信息提供停止信號的抑制性神經(jīng)元表現(xiàn)出更保守的甲基化模式。這項研究還發(fā)現(xiàn)了以前從未被定義過的獨特的人類神經(jīng)元亞型。這些結(jié)果為進一步理解人類大腦與其他動物大腦的區(qū)別打開了大門。

加州大學(xué)圣地亞哥分校認知科學(xué)系的Eran Mukamel是這項研究的主要作者之一，他說:“這項研究為大腦細胞的多樣性打開了一扇新的窗戶。”接下來，研究人員計劃擴大他們的甲基組研究，以觀察更多的大腦部位，以及更多的大腦。

有數(shù)百個,大腦細胞的類型,有不同的功能和行為,重要的是要知道所有這些類型是理解大腦是如何工作的,”索爾克羅Chongyuan說研究助理和co-first新論文的作者,以及加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究生克里斯托弗基翁。“我們的目標是創(chuàng)建一個包含老鼠和人類大腦的部件列表。”

一旦“部分列表”完成，Ecker說，他們還想開始研究大腦疾病患者的神經(jīng)元甲基化是否與健康人不同。他說:“如果只有1%的細胞存在缺陷，我們應(yīng)該能夠通過這種方法發(fā)現(xiàn)它。”“到目前為止，我們還沒有機會在這么小的細胞中發(fā)現(xiàn)任何東西。”