聯(lián)邦快遞，UPS，DHL-在發(fā)送包裹時(shí)，選擇比比皆是。但您可能沒有聽說過最重要的送貨服務(wù)?mRNA的表達(dá)。這是信使RNA的縮寫，這就是你的DNA如何將藍(lán)圖發(fā)送到細(xì)胞的蛋白質(zhì)組裝工廠。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)有缺陷時(shí)，將合成mRNA遞送到細(xì)胞可能會(huì)觸發(fā)功能性產(chǎn)生。這是一個(gè)有各種遺傳病的人想要聽到的信息。

現(xiàn)在，Salk研究所的科學(xué)家正在報(bào)告使用mRNA成功治療小鼠血友病B，以便為衰弱的出血性疾病中的凝血蛋白提供指導(dǎo)。該療法于2017年2月13日在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊上描述，其效果可能更長(zhǎng)，并且可能比現(xiàn)有療法具有更少的副作用，并且可以更便宜地生產(chǎn)。該研究還證明了mRNA療法可以應(yīng)用于一系列其他遺傳疾病，特別是在需要修飾治療性蛋白質(zhì)以具有生物活性的情況下。

“我們對(duì)這項(xiàng)工作感到非常興奮，因?yàn)槿绻患m正錯(cuò)誤的基因，使用mRNA的蛋白質(zhì)替代療法是我們可以使用的最有前景的技術(shù)之一，”資深作者Inder Verma說，他是遺傳學(xué)和Salk's持有人的教授。 Irwin和Joan Jacobs模范生命科學(xué)主席。“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明，我們可以成功治療疾病 - 幾乎沒有任何副作用 - 成本低于制造所需的蛋白質(zhì)。”

血友病B是由稱為凝血因子IX(FIX)的蛋白質(zhì)的基因缺陷引起的。血友病患者可能會(huì)減少蛋白質(zhì)量，或完全缺乏功能性疾病，導(dǎo)致血液凝固延長(zhǎng)生命?？v觀歷史，皇室成員中有許多著名的血友病患者。(維多利亞女王將血友病B的突變傳給了她的兒子利奧波德。)目前，標(biāo)準(zhǔn)治療包括接受動(dòng)物細(xì)胞制成的FIX(稱為重組)，制造成本高，必須每周施用數(shù)次，并且可以觸發(fā)免疫抗體的發(fā)展，使其隨著時(shí)間的推移效果較差。使用mRNA的蛋白質(zhì)替代療法提供了理論上有吸引力的替代療法，因?yàn)閙RNA相對(duì)容易且生產(chǎn)成本低廉，

這項(xiàng)工作是Verma實(shí)驗(yàn)室和Arcturus Therapeutics之間的合作，Arcturus Therapeutics是一家當(dāng)?shù)厣锛夹g(shù)公司，開發(fā)了一種在脂質(zhì)(脂肪酸)納米顆粒中封裝信使RNA的系統(tǒng)。研究人員為人類FIX納米顆粒創(chuàng)建了一個(gè)mRNA藍(lán)圖，并通過注射將其傳遞給具有錯(cuò)誤FIX基因的小鼠。一旦進(jìn)入血液，納米粒子就會(huì)移動(dòng)到肝臟，在那里它們的脂肪套管可以幫助它們進(jìn)入細(xì)胞，并將蛋白質(zhì)制造機(jī)器傳遞給mRNA指令以組裝凝血因子IX。

在5個(gè)月期間給予血友病小鼠三次注射，在此期間仔細(xì)監(jiān)測(cè)它們的凝血和免疫應(yīng)答。在接受治療的4小時(shí)內(nèi)，小鼠發(fā)生正常凝血，結(jié)果持續(xù)長(zhǎng)達(dá)6天。此外，小鼠對(duì)治療的免疫反應(yīng)很弱，很快就恢復(fù)到基線狀態(tài)。

“納米粒子和mRNA處理的問題之一是毒性，在我們的研究中，我們沒有看到太多的證據(jù)，”Salk研究助理兼該論文的第一作者Suvasini Ramaswamy說。“我們給予了很長(zhǎng)時(shí)間的治療，讓免疫系統(tǒng)有時(shí)間看到它并對(duì)其做出反應(yīng)，但免疫反應(yīng)看起來更像是一種輕微的過敏反應(yīng)并迅速恢復(fù)正常，所以這項(xiàng)技術(shù)似乎非?？煽亢桶踩Ｐ∈竽Ｐ?。“

當(dāng)人類使用的治療(重組蛋白)應(yīng)用于小鼠并直接與mRNA治療進(jìn)行比較時(shí)，mRNA治療更有效，注射后4天保持20%的凝血活性。

“從概念上講，體內(nèi)mRNA的傳遞已經(jīng)存在了很長(zhǎng)時(shí)間，但其治療用途受限于穩(wěn)定性差，免疫反應(yīng)性和可重復(fù)的全身遞送問題，”Arcturus Therapeutics的CSO Pad Chivukula說。“結(jié)果表明納米粒子遞送技術(shù)克服了這些挑戰(zhàn)，并可能允許開發(fā)新穎，具有成本效益的mRNA治療劑。”

科學(xué)家警告說，由于這些實(shí)驗(yàn)是在小鼠身上進(jìn)行的，因此人類的結(jié)果可能并不相同。然而，他們說這項(xiàng)工作至少證明了mRNA治療不僅可以成功治療血友病B，還可以成功治療其他人類疾病，如血友病A(由凝血因子VIII錯(cuò)誤引起)或多種肝臟疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肺和眼睛。