EPFL的科學(xué)家們對(duì)一個(gè)龐大而神秘的人類蛋白質(zhì)家族進(jìn)行了基因組學(xué)和進(jìn)化研究，以證明它負(fù)責(zé)利用人類基因組中數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的轉(zhuǎn)座因子。這項(xiàng)工作揭示了主要的物種特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這些網(wǎng)絡(luò)影響著人類生物學(xué)的所有健康和疾病。

在人類基因組中包含數(shù)百萬(wàn)從所謂的可轉(zhuǎn)座元件，遺傳的單位，“跳”圍繞整個(gè)基因組的序列。長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是垃圾DNA，轉(zhuǎn)座因子現(xiàn)在被認(rèn)為是影響基因的表達(dá)。然而，這一規(guī)定的程度及其如何利用迄今未知。EPFL科學(xué)家現(xiàn)在首次對(duì)大約350種人類蛋白質(zhì)家族進(jìn)行了廣泛研究，結(jié)果表明它們與轉(zhuǎn)座因子建立了復(fù)雜的相互作用，從而創(chuàng)造了大部分人類特異的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。該論文發(fā)表在“ 自然”雜志上，也追溯了這些蛋白質(zhì)的進(jìn)化歷史，并開(kāi)辟了遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域。

EPFL的Didier Trono實(shí)驗(yàn)室?guī)啄昵巴嘎?，在胚胎發(fā)生的最初幾天，一種蛋白質(zhì)作為許多KZFPs(含有KRAB的鋅指蛋白)的輔助因子參與沉默轉(zhuǎn)座因子?，F(xiàn)在，他和他的合作者對(duì)人類KZFP進(jìn)行了廣泛的分析，回顧了他們的進(jìn)化歷史并確定了他們的基因組目標(biāo)。

科學(xué)家將系統(tǒng)發(fā)育學(xué) - 不同物種之間進(jìn)化關(guān)系的研究與基因組學(xué) - 研究生物基因組如何調(diào)節(jié)其生物學(xué)相結(jié)合。通過(guò)比較203種脊椎動(dòng)物的基因組，他們首先將KZFPs的起源追溯到四足動(dòng)物(四足動(dòng)物)和腔棘魚(yú)(一種4億多年前進(jìn)化的魚(yú))的共同祖先。KZFP轉(zhuǎn)座因子系統(tǒng)的這種進(jìn)化保守性暗示了其基本重要性。

Trono的團(tuán)隊(duì)隨后繪制了大多數(shù)人類KZFP的基因組目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)最大部分識(shí)別轉(zhuǎn)座因子。“絕大多數(shù)KZFPs與轉(zhuǎn)座因子中的特定基序結(jié)合，”Trono說(shuō)。“對(duì)于每個(gè)KZFP，我們能夠分配一個(gè)轉(zhuǎn)座因子子集，并且還發(fā)現(xiàn)一個(gè)轉(zhuǎn)座因子通常可以與幾個(gè)KZFP相互作用。它是一個(gè)高度組合和多功能的系統(tǒng)。”

EPFL的科學(xué)家們最終證明了KZFPs可以轉(zhuǎn)換精細(xì)微調(diào)的調(diào)控平臺(tái)中的轉(zhuǎn)座因子，這些調(diào)控平臺(tái)會(huì)影響基因的表達(dá)，這可能發(fā)生在所有發(fā)育階段和所有人體組織中。

“在大約4.2億年前出現(xiàn)之后，KZFPs以一種譜系特異性的方式迅速發(fā)展，與轉(zhuǎn)座因子對(duì)宿主基因組的入侵并行，”Trono說(shuō)。“這種共同進(jìn)化導(dǎo)致了人類基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的形成，這些網(wǎng)絡(luò)在很大程度上適合我們的物種，或者至少是靈長(zhǎng)類動(dòng)物限制 - 進(jìn)化的距離越遠(yuǎn)，相似性就越小。”

該研究的數(shù)據(jù)表明，KZFP與轉(zhuǎn)座因子合作，創(chuàng)造了作者所稱的“一個(gè)主要受物種限制的表觀遺傳調(diào)控層”。表觀遺傳學(xué)是指生物過(guò)程 - 主要是DNA及其相關(guān)蛋白的生化修飾 - 調(diào)節(jié)基因的表達(dá)或抑制。作為一個(gè)領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)近年來(lái)已經(jīng)變得突出，揭示了以前無(wú)法想象的復(fù)雜性和遺傳學(xué)的優(yōu)雅。

“KZFPs有助于使人類生物學(xué)成為獨(dú)一無(wú)二的，”Trono說(shuō)。“與它們的基因組目標(biāo)一起，它們可能影響人類生理學(xué)和病理學(xué)中的每一個(gè)事件，并且通過(guò)主要是物種特異性來(lái)實(shí)現(xiàn) - 許多脊椎動(dòng)物中存在一般系統(tǒng)，但其中大多數(shù)成分在每種情況下都不同。” 這項(xiàng)工作的結(jié)果將幫助科學(xué)家確定當(dāng)前動(dòng)物模型的可能缺點(diǎn)，并構(gòu)建更準(zhǔn)確的基因如何在人體中發(fā)揮作用的圖景。

Trono說(shuō)：“這篇論文揭開(kāi)了人們基因調(diào)控的巨大物種特征，取消了大部分未被發(fā)現(xiàn)的東西。” “它對(duì)我們對(duì)人類發(fā)展和生理學(xué)的理解具有深遠(yuǎn)的意義，并為我們提供了大量的資源來(lái)研究這種系統(tǒng)的干擾如何導(dǎo)致癌癥等疾病”。