一個(gè)跨越貝勒醫(yī)學(xué)院，萊斯大學(xué)，德克薩斯兒童醫(yī)院和麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究所的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的基因組序列方法，它可以完全從頭開始組裝有機(jī)體的基因組，顯著更便宜，更快。雖然醫(yī)學(xué)上對(duì)所謂的“1000美元基因組”感到非常興奮，但當(dāng)醫(yī)生命令患者的DNA序列時(shí)，該測(cè)試僅將患者的DNA片段與參考基因組進(jìn)行比較。從頭開始生成參考基因組的任務(wù)是完全不同的事情; 例如，最初的人類基因組計(jì)劃耗時(shí)10年，耗資40億美元。從頭開始快速，輕松地生成參考基因組的能力將為從患者到腫瘤到地球上所有物種的所有事物創(chuàng)建參考基因組打開大門。今天在科學(xué)，多機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種方法 - 稱為3D基因組裝配 - 可以創(chuàng)建一個(gè)完全從頭開始的人類參考基因組，價(jià)格低于10,000美元。

為了說明3D 基因組裝配的強(qiáng)大功能，研究人員匯集了攜帶寨卡病毒的埃及伊蚊的12億字母基因組，產(chǎn)生了其三條染色體中每條染色體的第一個(gè)端到端組裝。新的基因組將使科學(xué)家能夠通過識(shí)別病毒用于傳播的蚊子的脆弱性來更好地對(duì)抗寨卡病毒的爆發(fā)。

人類基因組是一個(gè)由60億個(gè)化學(xué)字母組成的序列，稱為堿基對(duì)，分為23對(duì)染色體。盡管DNA測(cè)序成本下降，從頭開始確定每條染色體的序列，這一過程稱為從頭基因組裝配，仍然非常昂貴，因?yàn)槿旧w長(zhǎng)達(dá)數(shù)億個(gè)堿基對(duì)。相比之下，今天廉價(jià)的DNA測(cè)序技術(shù)可以產(chǎn)生短讀數(shù)，或者數(shù)百堿基對(duì)長(zhǎng)的DNA序列片段，這些片段旨在與現(xiàn)有的參考基因組進(jìn)行比較。實(shí)際上，生成參考基因組并組裝所有這些長(zhǎng)染色體涉及以數(shù)十萬(wàn)美元的成本組合許多不同的技術(shù)。不幸的是，由于人類基因組彼此不同，在診斷不同人的過程中使用由一個(gè)人產(chǎn)生的參考基因組可以掩蓋導(dǎo)致患者病情的真正遺傳變化。

“作為醫(yī)生，我們有時(shí)會(huì)遇到我們知道必須進(jìn)行某種基因改變的患者，但我們無(wú)法弄清楚它是什么，”德克薩斯州兒科全球健康計(jì)劃的醫(yī)學(xué)科學(xué)家Aviva Presser Aiden博士說。兒童醫(yī)院，新研究的合著者。“為了弄清楚發(fā)生了什么，我們需要可以報(bào)告患者整個(gè)基因組的技術(shù)。但是，我們也無(wú)法承擔(dān)在每個(gè)病人的基因組上花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)美元的費(fèi)用。”

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種稱為3D裝配的新方法，通過研究染色體如何在細(xì)胞核內(nèi)折疊來確定每條染色體的序列。

“我們的方法與傳統(tǒng)的基因組裝配完全不同，”貝勒醫(yī)學(xué)院基因組建筑中心的博士后研究員Olga Dudchenko說。“幾年前，我們的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)方法，可以讓我們確定2米長(zhǎng)的人類基因組如何折疊以適應(yīng)人體細(xì)胞的細(xì)胞核。在這項(xiàng)新研究中，我們表明，就像這些折疊一樣地圖跟蹤基因組的輪廓，因?yàn)樗诩?xì)胞核內(nèi)折疊，它們也可以引導(dǎo)我們完成序列本身。“

通過在折疊時(shí)仔細(xì)追蹤基因組，研究小組發(fā)現(xiàn)它們可以將數(shù)億個(gè)短DNA讀段拼接到整個(gè)染色體的序列中。由于該方法僅使用短讀取，因此它顯著降低了從頭基因組裝配的成本，這可能加速臨床中從頭基因組的使用。“使用3D裝配從頭開始對(duì)患者的基因組進(jìn)行測(cè)序是如此便宜，以至于其成本與MRI相當(dāng)，”Dudchenko說，他也是萊斯大學(xué)理論生物物理中心的研究員。“為病人創(chuàng)造一個(gè)從頭基因組已經(jīng)變得切合實(shí)際。”

與當(dāng)今臨床中使用的基因測(cè)試不同，患者基因組的從頭組裝不依賴于人類基因組計(jì)劃產(chǎn)生的參考基因組。“我們的新方法不依賴于先前關(guān)于個(gè)體或正在測(cè)序的物種的知識(shí)，”Dudchenko說。“這就像能夠隨時(shí)隨地執(zhí)行人類基因組計(jì)劃。”

“或者無(wú)論你想要什么，”貝勒的基因組架構(gòu)中心主任，新工作的通訊作者Erez Lieberman Aiden博士說。“因?yàn)榛蚪M是從頭開始生成的，所以3D組裝可以應(yīng)用于各種物種，從灰熊到番茄植物。這很容易。有動(dòng)力的高中生可以訪問附近的生物實(shí)驗(yàn)室，可以組裝參考一個(gè)實(shí)際物種的質(zhì)量基因組，如蝴蝶，用于科學(xué)公平項(xiàng)目的成本。“

隨著埃及伊蚊(Aedes aegypti)蚊子攜帶的寨卡病毒的爆發(fā)，這一努力變得更加緊迫。研究人員希望利用蚊子的基因組來確定抗擊該疾病的策略，但伊蚊的基因組尚未得到很好的表征，其染色體比人類的染色體長(zhǎng)得多。

“我們多年來一直在討論這些想法 - 在這里編寫一大堆代碼，在那里進(jìn)行原理證明，”貝勒曼分子和人類遺傳學(xué)助理教授，賴斯計(jì)算機(jī)科學(xué)和大四學(xué)生說。理論生物物理中心的研究員。“所以我們只有坐在我們的計(jì)算機(jī)上的埃及伊蚊的集合數(shù)據(jù)。突然間，有一種寨卡病毒的爆發(fā)，基因組學(xué)社區(qū)被激發(fā)了伊蚊。這是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。”

“隨著寨卡病毒的爆發(fā)，我們知道我們需要盡一切力量盡快分享伊蚊基因組裝配和我們的方法，”Dudchenko說。“這個(gè)從頭的基因組裝配只是與寨卡戰(zhàn)斗的第一步，但它可以幫助提供社區(qū)更廣泛的努力。”

該團(tuán)隊(duì)還匯集了Culex quinquefasciatus蚊子的基因組，這是西尼羅河病毒的主要載體。“ 庫(kù)蚊是另一個(gè)重要的基因組，因?yàn)樗?fù)責(zé)傳播這么多疾病，”利伯曼艾登說。“盡管如此，試圖猜測(cè)基因組提前是關(guān)鍵的并不是一個(gè)好計(jì)劃。相反，我們需要能夠?qū)σ馔馐录龀隹焖俜磻?yīng)。無(wú)論是醫(yī)療急癥患者還是爆發(fā)患者流行病，這些方法將使我們能夠在幾天而不是幾年內(nèi)組裝新的基因組。“