女性生育能力通過新發(fā)現(xiàn)的分子機制維持該機制凍結(jié)卵細胞中的細胞周期

小鼠的遺傳研究已經(jīng)確定了一種分子機制，這對于維持卵細胞處于休眠狀態(tài)以確保女性生育能力至關(guān)重要。A * STAR的這項工作確定了一種在機制出錯時預(yù)防不孕癥的潛在方法。哺乳動物卵細胞或卵母細胞在雌性胚胎中產(chǎn)生，但它們的循環(huán)在發(fā)育期間被阻止以確保它們保持休眠。“大多數(shù)未用于排卵的卵母細胞在未來使用前仍被捕，直至更年期，”A * STAR分子與細胞生物學(xué)研究所的Philipp Kaldis解釋說，他與來自瑞典哥德堡大學(xué)的Kui Liu合作研究。“因此，卵母細胞周期的停止對女性生育至關(guān)重要。”

即使在卵母細胞發(fā)育到排卵的生長階段，細胞周期仍然停滯直到它們完全成熟。然而，使它們處于休眠狀態(tài)的分子機制尚不清楚。

以前的工作表明，卵母細胞周期的停止需要一種稱為細胞周期蛋白B的蛋白質(zhì)的持續(xù)降解。細胞周期蛋白B激活一種名為Cdk1的酶，因此對低水平細胞周期蛋白B的需求表明抑制Cdk1活性是導(dǎo)致細胞周期停滯的基礎(chǔ)。細胞周期。Cdk1也可以通過磷酸化失活，其中兩個磷酸基團連接到蛋白質(zhì)上的特定位點。Kaldis及其同事利用這種抑制性磷酸化機制探測Cdk1在卵母細胞周期停滯中的作用。

該團隊使用遺傳操作來生成具有不能被磷酸化的Cdk1修飾版本的小鼠。在這些小鼠中，所有卵母細胞在出生后幾天內(nèi)被耗盡，這表明Cdk1的抑制性磷酸化對于維持卵母細胞處于休眠狀態(tài)是必需的。研究人員還證明，Cdk1活性的抑制可以保護休眠的卵母細胞免受DNA損傷，并且具有活性Cdk1的卵母細胞的DNA損傷導(dǎo)致它們死亡。

“我們的研究結(jié)果表明，Cdk1的抑制性磷酸化對于保留卵母細胞庫非常重要，過早激活Cdk1導(dǎo)致細胞死亡，最終導(dǎo)致女性不育，”Kaldis解釋說。

洞察力還確定了可以針對藥物的機制。

“Cdk1的抑制性磷酸化受到Wee1酶的控制，Wee1的抑制作用可以通過一種現(xiàn)在正處于臨床試驗中的藥物來實現(xiàn)，”Kaldis說。“人們可以設(shè)想，在卵母細胞未能阻止的情況下，可以嘗試使用這種藥物。”

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