快速完成任務(wù)并犯錯(cuò)誤，或者緩慢而完美地完成任務(wù)會(huì)更好嗎?當(dāng)決定如何修復(fù)DNA斷裂時(shí)，細(xì)胞在兩個(gè)主要修復(fù)途徑之間面臨相同的選擇。這個(gè)決定很重要，因?yàn)殄e(cuò)誤的選擇可能會(huì)導(dǎo)致更多的DNA損傷并導(dǎo)致癌癥。

Salk研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一種名為CYREN的微小蛋白質(zhì)有助于細(xì)胞在正確的時(shí)間選擇合適的途徑，澄清了DNA修復(fù)的長(zhǎng)期謎團(tuán)，并為研究人員提供了一種強(qiáng)有力的工具，可以指導(dǎo)更好的癌癥治療方法。該作品于2017年9月20日刊登在“ 自然”雜志上。“闡明DNA修復(fù)途徑對(duì)于了解它們有時(shí)有毒有害至關(guān)重要，”Salk分子與細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授，新論文的高級(jí)作者Jan Karlseder說(shuō)。“我們對(duì)CYREN功能的發(fā)現(xiàn)不僅增加了我們的知識(shí)體系，它還為我們提供了一種可以對(duì)抗癌癥的新工具。”

雙鏈斷裂是DNA發(fā)生的最嚴(yán)重的損傷，可以通過(guò)兩種途徑中的一種進(jìn)行修復(fù)：一種快速但容易出錯(cuò)的過(guò)程稱為NHEJ(非同源末端連接)和一種較慢，無(wú)錯(cuò)誤的途徑，稱為HR(同源重組)。較快的通路有效地重新連接斷裂的鏈，但是在多次斷裂的情況下，它可以將錯(cuò)誤的兩端連接在一起，使得細(xì)胞的情況更糟。較慢的途徑是無(wú)差錯(cuò)的，因?yàn)樗蕾囉诰哂形磽p壞的DNA序列來(lái)指導(dǎo)修復(fù)，但這意味著它只能在細(xì)胞復(fù)制其遺傳信息以便分裂后才能起作用。鑒于此，快速通路僅在DNA被復(fù)制之前運(yùn)行，盡管它的機(jī)器非常有效且多產(chǎn)，科學(xué)家們不知道為什么它不會(huì)比較慢，復(fù)制后更準(zhǔn)確的路徑。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直懷疑在這些情況下必須要有更快的選擇。

新的研究表明，這是一種名為CYREN的微蛋白，當(dāng)DNA拷貝可用于較慢的途徑時(shí)，它會(huì)抑制更快的途徑。CYREN被另一位Salk科學(xué)家Alan Saghatelian發(fā)現(xiàn)，作為2015年確定稱為“短ORF編碼肽”或SEPs的小蛋白質(zhì)的一部分，這些蛋白質(zhì)越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)具有重要的生物學(xué)作用。

“我們?cè)谥暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)了很多這些肽，但我們并不知道它們是否在Karlseder實(shí)驗(yàn)室參與之前是否重要，”克萊頓基金會(huì)肽實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室教授Saghatelian說(shuō)道。論文的共同作者。“由于這項(xiàng)令人印象深刻的新工作，我們現(xiàn)在知道在我們發(fā)現(xiàn)的數(shù)百種中有一些非常重要的分子。”

“端粒提供了一種很好的研究工具，因?yàn)樗鼈兇_實(shí)需要抑制修復(fù)，但有一些方法可以激活修復(fù)機(jī)械，以便您可以以非?？煽氐姆绞竭M(jìn)行研究，”Salk研究員和第一作者Nausica Arnoult說(shuō)。紙。Salk團(tuán)隊(duì)這樣做，并發(fā)現(xiàn)CYREN存在，細(xì)胞復(fù)制DNA后沒(méi)有發(fā)生修復(fù)，這表明它確實(shí)關(guān)閉了主開(kāi)關(guān)Ku。如果沒(méi)有CYREN，Ku的快速通路在DNA被復(fù)制之前和之后都是活躍的。

因?yàn)槎肆?shí)驗(yàn)沒(méi)有告訴團(tuán)隊(duì)很多關(guān)于快速和慢速途徑之間的競(jìng)爭(zhēng)，所以Arnoult接下來(lái)使用分子工具來(lái)比較有和沒(méi)有CYREN的活細(xì)胞修復(fù)。她將稱為CRISPR的DNA剪刀與熒光蛋白的基因結(jié)合起來(lái)，熒光蛋白可以通過(guò)修復(fù)來(lái)觸發(fā)，這樣她就可以通過(guò)特定的方式切割DNA，并從隨后的顏色中看出哪條路徑進(jìn)行了修復(fù)。她還分析了發(fā)生的所有蛋白質(zhì)相互作用。

這些實(shí)驗(yàn)表明CYREN直接附著于Ku以抑制快速途徑，這取決于時(shí)間(DNA復(fù)制之前或之后)和DNA斷裂的類型(例如光滑與鋸齒狀)。它的活動(dòng)甚至可以調(diào)整快速到慢速修復(fù)的比例。“我們的研究表明，CYREN是DNA 修復(fù)途徑選擇的重要調(diào)節(jié)因子，”在Salk擔(dān)任Donald和Darlene Shiley主席的Karlseder說(shuō)。“工作也指向的潛在引入在癌癥的DNA損傷的令人興奮的可能性的細(xì)胞和使用CYREN以防止它們進(jìn)行修理”。