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        Hypermutators驅(qū)動病原真菌進化得更快
        
			
        
				2018-12-21 09:42:46
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        突變往往會得到一個糟糕的說唱，當(dāng)之無愧。我們DNA中的一個缺陷可以剝奪我們的視力，使我們的肺部粘液變稠，促使我們流血致死，削弱我們的肌肉或用腫瘤填充我們的器官。但在某些情況下，突變實際上可以成為力量的源泉。對于微生物，正確的突變可以賦予超級大國，使它們能夠穿越大陸，感染新的宿主并避免藥物誘導(dǎo)的湮滅。微生物是突變的巨大粉絲，他們已經(jīng)操縱基因組來積累越來越多的突變。
        

        Hypermutators驅(qū)動病原真菌進化得更快
        

        在eLife于9月26日發(fā)表的一項研究中，杜克研究人員表明，真菌病原體隱球菌Cryptococcus deuterogattii的譜系在其DNA中存在特定的突變，從而增加了它們的突變率。這些被稱為“超突變體”的“超突變體”迅速產(chǎn)生對抗真菌藥物FK506和雷帕霉素的抗性。
        

        杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的高級研究作者兼分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)教授約瑟夫·海特曼說：“如果沒有突變，就不會有任何原始遺傳物質(zhì)用于進化和選擇。” “我們認(rèn)為這些超突變體可能更常見，特別是在病原真菌中。”
        

        近二十年來，一種名為Cryptococcus deuterogattii的稀有但可能致命的真菌在太平洋西北部和溫哥華島獲得了立足點。與主要感染免疫系統(tǒng)受損的患者的其他真菌不同，嗜血桿菌(Cryptococcus deuterogattii)已使數(shù)百名健康人感到惡心。新出現(xiàn)的真菌病原體會導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如果不及時治療則會致命。
        

        Blait Billmyre是Heitman實驗室的前研究生，對三種不同的C. deuterogattii菌株(20世紀(jì)70年代早期的西雅圖臨床分離株，1990年左右舊金山地區(qū)的桉樹環(huán)境分離株)的整個基因組進行了測序，從1980年開始的巴西臨床分離株，與導(dǎo)致持續(xù)爆發(fā)的那些最密切相關(guān)。他發(fā)現(xiàn)真菌的所有三種分離物都缺少MSH2中的單個DNA基因，這是幾個參與“錯配修復(fù)”的基因之一，用于修復(fù)DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯誤。
        

        有趣的是，具有MSH2突變的人類患有稱為Lynch綜合征的病癥。由于他們的基因組比大多數(shù)人更快地積累錯誤，這些患者終生患結(jié)直腸癌的風(fēng)險為75%，并且更有可能患上泌尿道，卵巢，胃，小腸，肝膽道，皮膚和腦癌。
        

        Billmyre決定測試真菌中MSH2的突變是否也導(dǎo)致其基因組以更快的速度發(fā)生突變。他和Heitman實驗室的技術(shù)人員Shelly Clancey建立了嗜熱鏈球菌的競爭培養(yǎng)物，將野生型菌株與含有MSH2超突變體突變的菌株進行了對比。當(dāng)它們在標(biāo)準(zhǔn)的非脅迫條件下培養(yǎng)真菌時，菌株以相同的速率在試管中生長。然而，當(dāng)它們在壓力條件下生長它們時，加入抗真菌藥如雷帕霉素和FK506的選擇壓力，超突變菌株幾乎接管了所有培養(yǎng)物，因為它們可以更快地獲得對藥物的抗性。
        

        通過積累突變，真菌能夠在藥物治療中存活。但在這個過程中，他們失去了很多毒力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與爆發(fā)菌株相比，所有三種具有超突變的菌株都顯著減弱。“我們認(rèn)為這是因為超突變引起的數(shù)千次突變，”Heitman說。“這似乎導(dǎo)致了一場突如其來的崩潰。”
        

        研究人員目前正在研究其他臨床分離株中超分子的百分比。到目前為止，他們的發(fā)現(xiàn)表明它可能是一個重要數(shù)字。
        

        “最近出現(xiàn)了多項研究，表明超突變體可能存在于細(xì)菌，真菌甚至更高的真核生物群體中。因此它可能相當(dāng)普遍，并且在思考抗真菌藥物耐藥性如何發(fā)展方面是一個重要的考慮因素，” Billmyre，主要研究作者，現(xiàn)在是Stowers醫(yī)學(xué)研究所的博士后研究員。
        
			

			
          
        
			
        
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