跨越貝勒醫(yī)學(xué)院，萊斯大學(xué)，斯坦福大學(xué)和麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的多機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了第一個(gè)基因組折疊的高分辨率4-D圖譜，隨著時(shí)間的推移跟蹤整個(gè)人類基因組。該報(bào)告可能會(huì)導(dǎo)致了解遺傳性疾病的新方法，這一報(bào)告出現(xiàn)在Cell的封面上。

建立聯(lián)系

幾十年來，研究人員一直懷疑，當(dāng)人體細(xì)胞對(duì)刺激作出反應(yīng)時(shí)，基因組中相距很遠(yuǎn)的DNA元素很快就能找到彼此，沿著染色體形成環(huán)。通過在空間中重新排列這些DNA元件，細(xì)胞能夠改變哪些基因是活躍的。

2014年，同一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)表明可以映射這些循環(huán)。但是第一張地圖是靜態(tài)的，沒有觀察循環(huán)變化的能力。尚不清楚，在核的擁擠空間中，DNA元件是否能夠足夠快地找到彼此以控制細(xì)胞反應(yīng)。

“以前，我們可以制作基因組在特定狀態(tài)下如何折疊的地圖，但靜態(tài)圖片的問題在于，如果沒有任何變化，就很難弄清楚事情是如何運(yùn)作的，”第一作者Suhas Rao說。這項(xiàng)新研究。“我們目前的方法更像是制作電影;我們可以觀看折疊，因?yàn)樗鼈儠?huì)消失并再次出現(xiàn)。”

一個(gè)環(huán)統(tǒng)治他們?nèi)?/p>

為了跟蹤折疊過程，研究團(tuán)隊(duì)開始破壞cohesin，這是一種環(huán)形蛋白質(zhì)復(fù)合物，位于幾乎所有已知環(huán)的邊界。2015年，研究小組提出cohesin通過擠壓過程在細(xì)胞核中產(chǎn)生DNA環(huán)。

“擠壓就像背包上的帶長調(diào)節(jié)器一樣，”貝勒醫(yī)學(xué)院基因組建筑中心主任，新研究的資深作者Erez Lieberman Aiden博士解釋道。“當(dāng)你從兩側(cè)喂食帶子時(shí)，它會(huì)形成一個(gè)環(huán).DNA似乎在做同樣的事情 - 除了cohesin環(huán)似乎扮演調(diào)節(jié)器的角色。”

艾登說，2015年模型的一個(gè)關(guān)鍵預(yù)測是，在沒有cohesin的情況下，所有環(huán)路都應(yīng)該消失。在新研究中，Aiden，Rao及其同事測試了這一假設(shè)。

“我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)我們破壞cohesin時(shí)，成千上萬的環(huán)消失了，”斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)生，Hertz研究員和艾登實(shí)驗(yàn)室成員Rao說。“然后，當(dāng)我們把cohesin放回去時(shí)，所有這些循環(huán)都會(huì)回來 - 通常只需幾分鐘。這正是你從擠壓模型中預(yù)測的結(jié)果，它表明cohesin沿著DNA移動(dòng)的速度是最快的任何已知的人類蛋白質(zhì)。“

循環(huán)與組

但并非一切都像研究人員預(yù)期的那樣發(fā)生 在某些情況下，循環(huán)與研究人員的預(yù)期完全相反。

“當(dāng)我們看到整個(gè)基因組中的數(shù)千個(gè)循環(huán)變得越來越弱時(shí)，我們注意到了一個(gè)有趣的模式，”艾登說，他也是麥克奈爾學(xué)者，赫茲研究員和賴斯大學(xué)理論生物物理中心的高級(jí)研究員。“有幾個(gè)奇怪的循環(huán)實(shí)際上變得越來越強(qiáng)。然后，當(dāng)我們把cohesin放回去時(shí)，大多數(shù)循環(huán)完全恢復(fù) - 但是這些奇怪的循環(huán)又反過來了 - 它們消失了!”

通過仔細(xì)檢查地圖如何隨時(shí)間變化，團(tuán)隊(duì)意識(shí)到擠壓并不是將DNA元素結(jié)合在一起的唯一機(jī)制。第二種機(jī)制稱為區(qū)室化，不涉及cohesin。

“我們觀察到的第二種機(jī)制與擠壓完全不同，”Rao解釋道。“擠壓往往會(huì)將DNA元素一次帶到兩個(gè)，只有當(dāng)它們位于同一條染色體上時(shí)。這種其他機(jī)制可以將大量元素彼此連接起來，即使它們位于不同的染色體上。它似乎只是和擠壓一樣快。“

廣泛研究所所長Eric Lander是一位研究合作者，他說：“我們已經(jīng)開始理解DNA元素在細(xì)胞核中聚集的規(guī)則。現(xiàn)在我們可以追蹤元素隨著時(shí)間的推移而移動(dòng)，其基本機(jī)制是開始變得更加清晰。“

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