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        個體基因組會影響基因編輯的功效和安全性
        
			
        
				2018-12-17 10:31:34
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        基因編輯已開始在臨床試驗中進行測試，使用CRISPR-Cas9和其他技術(shù)直接編輯人體細胞內(nèi)的DNA，多個試驗正在招募或處于規(guī)劃階段。由波士頓兒童醫(yī)院和蒙特利爾大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究提出了一個警告，發(fā)現(xiàn)人與人之間的遺傳差異可能會削弱基因編輯過程的效果，或者在更罕見的情況下會導(dǎo)致潛在的危險“關(guān)閉目標“效果。
        

        個體基因組會影響基因編輯的功效和安全性
        

        該研究增加了證據(jù)，證明基因編輯可能需要適應(yīng)每個患者的基因組，以確?；蛑谢蚋浇腄NA序列中沒有變異可以摒棄該技術(shù)。研究結(jié)果將于本周出現(xiàn)在美國國家科學(xué)院院刊(12月11日至15日)上“人類的DNA序列各不相同，所謂的”正常“DNA序列不能解釋所有這些差異，”Dana-Farber波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的醫(yī)學(xué)博士Stuart Orkin說道，并且相應(yīng)對應(yīng)哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士生Matthew Canver的研究作者。“我們建議在設(shè)計用于治療編輯的靶向系統(tǒng)時考慮常見的變異，以最大限度地提高療效并最大限度地減少潛在的安全問題。”
        

        該研究分析了7,444個先前發(fā)表的全基因組序列?；谘芯咳藛T有興趣通過基因編輯改變的大約30種與疾病相關(guān)的DNA靶標的列表，研究人員列出了近3,000種指導(dǎo)RNA(gRNA)。這些遺傳密碼已被開發(fā)用于將CRISPR-Cas9酶引導(dǎo)至靶標上或靶標附近的正確編輯位置，如信封上的地址。
        

        由蒙特利爾大學(xué)的Orkin，Canver和Samuel Lessard領(lǐng)導(dǎo)的研究小組隨后研究了7,444個人中是否有人在gRNA正在尋找的區(qū)域內(nèi)攜帶DNA序列變體(“字母變化”或插入/缺失)。“如果CRISPR試劑靶向治療的位點存在遺傳差異，那么您就有可能降低療效或治療失敗，”Canver解釋說，他在奧金波士頓兒童醫(yī)院實驗室構(gòu)思并領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。“由于與指導(dǎo)RNA不匹配，僅一個堿基對的差異就會導(dǎo)致結(jié)合效率降低。總的來說，這會導(dǎo)致治療效果降低。”
        

        研究小組發(fā)現(xiàn)基因組中的這種情況并不少見; 大約50%的分析的gRNA有可能受到其靶位點變異的影響。在少數(shù)情況下，研究小組發(fā)現(xiàn)遺傳變異導(dǎo)致基因組中的DNA序列與可能將其吸引到錯誤位置的gRNA更緊密地匹配 - 從而導(dǎo)致編輯基因或其他DNA區(qū)域，而這些區(qū)域并非針對性。“在極少數(shù)情況下，有可能產(chǎn)生非常有效的'脫靶'位點 - 其中CRISPR試劑可以結(jié)合并切割到它們不打算的位置，”Canver說。“如果一個脫靶效應(yīng)恰好出現(xiàn)在腫瘤抑制基因中，那將是一個很大的問題。”
        

        雖然該研究著眼于CRISPR-Cas9基因編輯，但研究人員認為他們的發(fā)現(xiàn)擴展到其他基因編輯工具，如鋅指核酸酶(ZFN)和TAL效應(yīng)核酸酶。“統(tǒng)一的主題是所有這些技術(shù)都依賴于非常具體地識別DNA堿基，”Canver說。“因此，影響靶序列的變體可能會減少指導(dǎo)RNA的結(jié)合。變異也可能導(dǎo)致新的位點結(jié)合，可能造成傷害。隨著這些基因編輯療法不斷發(fā)展并開始接近臨床，重要的是確保每種療法都適合將要接受治療的患者。“
        
			

			
          
        
			
        
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