導致基因跳躍會缺乏Dna2
細胞具有許多保護基因組完整性的機制，包括修復在DNA復制過程中可能發(fā)生的錯誤的過程。酶Dna2參與DNA修復，但是人們對它的缺失對染色體不穩(wěn)定性的影響知之甚少。在一項新的研究中，來自美國貝勒醫(yī)學院等多家研究機構的研究人員揭示出當Dna2缺失時，較小的DNA片段從整個基因組跳躍到染色體斷裂處。這種新的機制可能解釋了在癌癥或抗體多樣化過程中經常觀察到的類似事件。相關研究結果發(fā)表在2018年12月13日的Nature期刊上，論文標題為“Dna2 nuclease deficiency results in large and complex DNA insertions at chromosomal breaks”。論文通訊作者為貝勒醫(yī)學院丹-鄧肯綜合癌癥中心成員、分子與人類遺傳學副教授Greg Ira博士和美國休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院的Kaifu Chen博士。論文第一作者為貝勒醫(yī)學院的Yang Yu和Nhung Pham，以及休斯頓衛(wèi)理公會醫(yī)院的Bo Xia。
Ira說，“我的實驗室的一個關注點是了解DNA修復的基本機制。在這項研究中，我們使用酵母作為研究對象，并首次發(fā)現(xiàn)了一種果蠅突變體，在這種突變體中經常發(fā)生DNA片段插入到DNA斷裂處中。這種突變體缺乏Dna2，這是一種在所有有機體中都保守的酶。”已知稱為轉座子的可移動遺傳因子從一條染色體跳躍到另一條染色體。在這種果蠅突變體中，出乎意料之外的是，Ira和他的同事發(fā)們現(xiàn)任何一條染色體都可以跳躍進DNA斷裂處。
Yu說，“在DNA合成過程中，較長的單鏈DNA片段偶爾會形成，并且它們通常會被Dna2清除。在缺乏Dna2的突變體中，這些過度合成的DNA片段會在DNA斷裂處被捕獲，從而導致基因組不穩(wěn)定，在大多數(shù)情形下，這對細胞產生負面影響。但是，這些插入也可能導致基因重復(gene duplication)和染色體進化，從而也可能對細胞產生積極影響。我們提出Dna2---它的活性包括降解過度合成的DNA片段---阻止這些DNA片段插入到基因組中，從而阻止遺傳密碼發(fā)生改變。”
這些研究人員還研究了將自身插入染色體斷裂處的DNA片段的起源。他們發(fā)現(xiàn)較小的基因、位于染色體末端的稱為端粒的DNA片段以及其他的DNA插入序列來源自整個基因組。
Ira說，“據報道，類似的DNA片段插入在癌癥中是比較常見的。我們認為我們在缺乏Dna2的細胞中描述的這種機制也可能在許多產生較小的DNA片段但沒有被正確降解的細胞條件下觀察到。我們認為這在癌癥中很常見，但也可能在缺乏先天免疫系統(tǒng)中負責消除外源DNA的某些組分的患者中發(fā)生。”
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