研究人員發(fā)現(xiàn)刺激細(xì)胞回收過程的新方法

布朗大學(xué)研究衰老的生物學(xué)研究人員演示了一個新的戰(zhàn)略促進(jìn)自噬,細(xì)胞重建自己的過程通過回收自己的破損的部件。在發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上報道的一項研究中,研究人員表明,該方法提高了蠕蟲和果蠅的壽命,在人類和實驗細(xì)胞暗示的策略可能是有用的在未來治療阿爾茨海默氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和其他與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。

“自噬功能障礙存在一系列與年齡相關(guān)的疾病,包括神經(jīng)退化,“路易斯·拉皮埃爾說,助理教授的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)在布朗領(lǐng)導(dǎo)的工作。“我們和其他人認(rèn)為,通過學(xué)習(xí)如何影響這個過程的藥物,我們可以影響這些疾病的進(jìn)展。我們這里是一個新的和守恒的入口點刺激自噬."

自噬近年來已成為一個熱點話題,獲得其發(fā)現(xiàn)者2016年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。這個過程包括錯誤折疊蛋白質(zhì)的圍捕和過時的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器為囊泡,稱為自噬小體。然后,自噬體與溶酶體融合,一個enzyme-containing細(xì)胞器分解那些細(xì)胞大分子細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)換為組件可以重用。

拉皮埃爾和他的同事們想知道他們可能會增加自噬通過操縱一個轉(zhuǎn)錄因子(一種蛋白質(zhì),基因的表達(dá)和關(guān)閉),調(diào)節(jié)自噬活動。為了切換自噬活性的轉(zhuǎn)錄因子,它需要本地化細(xì)胞的細(xì)胞核。所以拉皮埃爾和他的團(tuán)隊篩選基因,提高水平的自噬轉(zhuǎn)錄因子,稱為TFEB,細(xì)胞核內(nèi)。

使用線蟲線蟲,屏幕發(fā)現(xiàn)減少一種叫做XPO1的蛋白質(zhì)的表達(dá)、傳輸?shù)鞍缀?導(dǎo)致核TFEB的線蟲版本積累。積累是與自噬增加標(biāo)記,包括增加自噬小體,自吞噬泡以及增加溶酶體生物轉(zhuǎn)化。也有明顯增加,對線蟲的壽命大約15至45%。

“我們顯示的是通過阻止逃跑的核轉(zhuǎn)錄因子,我們不僅可以影響自噬但我們可以增加壽命,”拉皮埃爾說。

下一步是看如果有藥物能模仿的影響基因抑制用于篩選實驗。研究人員發(fā)現(xiàn),核出口的選擇性抑制劑(sin),最初開發(fā)抑制XPO1治療癌癥,有類似的無形中增加吞噬的標(biāo)記,顯著提高線蟲的壽命。

研究人員然后測試正弦的轉(zhuǎn)基因果蠅作為模式生物的神經(jīng)退行性疾病肌萎縮性側(cè)索硬化癥。這些實驗顯示一個小但顯著增加對果蠅的壽命。“我們的數(shù)據(jù)表明,這些化合物可以減輕一些神經(jīng)退化在這些蒼蠅,“拉皮埃爾說。

作為最后一步,研究者開始看看XPO1抑制也有類似的影響在人類細(xì)胞自噬在線蟲。治療后一種人類的文化與正弦海拉細(xì)胞,研究人員發(fā)現(xiàn),事實上,在核TFEB濃度增加,自噬活動和溶酶體生物起源的標(biāo)志。

“我們的研究告訴我們,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的分區(qū)TFEB守恒從線蟲到人類和正弦可以刺激人類的自噬,”拉皮埃爾說。“正弦癌癥臨床試驗中顯示最近的容忍,所以潛在的使用正弦治療其它老年性疾病。”

拉皮埃爾說,未來的研究將集中在測試這些藥物在臨床相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的模型。但這最初的研究是一個概念證明這個策略作為一種手段,提高自噬和潛在的治療與年齡相關(guān)的疾病.

拉皮埃爾教員在生物學(xué)上的新批準(zhǔn)中心布朗轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所內(nèi)的老化。這個中心,由生物學(xué)教授約翰•Sedivy研究衰老的生物機制。該中心的任務(wù)是擴大生物醫(yī)學(xué)研究和教育項目用生物老年學(xué)家的新興學(xué)科,并帶來相關(guān)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)衰老和疾病有關(guān)。

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