靶向TGF-β受體可有效遏制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤侵襲
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童中最常見的眼部癌癥,原發(fā)腫瘤可以通過局部或系統(tǒng)性化療進(jìn)行有效治療,但是一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞就會(huì)抵抗治療,因此這種癌癥是導(dǎo)致兒童癌癥死亡的首要類型。為了發(fā)現(xiàn)治療侵襲性腫瘤的新治療靶點(diǎn),來自美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行了相關(guān)研究,并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的潛在靶點(diǎn),相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Oncogene上。
在這項(xiàng)研究中,研究人員對侵襲到視神經(jīng)和未發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤進(jìn)行了RNA轉(zhuǎn)錄本測序分析,發(fā)現(xiàn)TGF-β家族的一種受體分子——ACVR1C/ALK7的mRNA水平在侵襲性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中更高,在大多數(shù)的侵襲性腫瘤中也觀察到ACVR1C信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)控因子——DACT2和LEFTY2都出現(xiàn)了表達(dá)的下調(diào)。
體外實(shí)驗(yàn)也證明ACVR1C在具有侵襲性的WERI Rb1和Y79細(xì)胞系中表達(dá)更高,ACVR1C受體及其配體在六種視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中都存在表達(dá),同時(shí)這些細(xì)胞系中也檢測到下游SMAD2信號(hào)途徑的激活。隨后研究人員通過小分子藥物SB505124抑制ACVR1C信號(hào)途徑或通過shRNA下調(diào)該受體表達(dá),發(fā)現(xiàn)都能夠強(qiáng)力抑制癌細(xì)胞的侵襲,生長和存活,并降低間葉細(xì)胞標(biāo)志物ZEB1和Snail的蛋白水平。敲低SMAD2的表達(dá)也可以實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞侵襲,生長和增殖的抑制,但敲低SMAD3并沒有影響。
最后,研究人員在一個(gè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的斑馬魚模型中進(jìn)一步證實(shí)SB505124能夠顯著抑制腫瘤擴(kuò)散,在腫瘤細(xì)胞中用shRNA敲低ACVR1C受體的表達(dá)也可以顯著降低癌細(xì)胞在斑馬魚眼部的擴(kuò)散。這些結(jié)果都提示ACVR1C/SMAD2信號(hào)途徑能夠發(fā)揮促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤侵襲和生長的作用。
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