寨卡病毒感染會阻礙新生兒的大腦發(fā)育，這種疾病被稱為小頭畸形，嬰兒出生時頭部異常小。為了確定如何最好地預(yù)防和治療病毒感染，科學(xué)家首先需要了解病原體如何進入腦細胞。

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的兩個研究小組采用不同的方法回答不同的問題，獨立鑒定出同一分子-αvβ5整合素-作為寨卡病毒進入腦干細胞的關(guān)鍵。

在Cell Press發(fā)表的兩篇論文中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了利用整聯(lián)蛋白來阻止Zika病毒感染細胞并將其轉(zhuǎn)變?yōu)橛幸嫖镔|(zhì)的方法：一種縮小腦癌干細胞的方法。

整聯(lián)蛋白是嵌入細胞表面的分子。它們在細胞粘附和交流中起重要作用，并且已知與癌癥的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。其他幾種整聯(lián)蛋白是其他病毒的已知切入點，包括腺病毒，口蹄疫病毒和輪狀病毒，但αvβ5先前在病毒感染中的作用尚不為人所知。

尋找鑰匙

由加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院和摩爾斯癌癥中心兒科遺傳學(xué)教授兼教授塔里克·拉納(Tariq Rana)博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組使用CRISPR基因編輯系統(tǒng)地刪除了人類3D文化中的每個基因膠質(zhì)母細胞瘤(腦癌)干細胞在實驗室培養(yǎng)皿中生長。然后，他們將每種變異暴露于寨卡病毒，以確定病毒進入細胞所需的基因和它們編碼的蛋白質(zhì)。該病毒首次被綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記，從而使研究人員可以觀察到病毒進入細胞的過程。

他們的研究發(fā)表在《細胞報告》( Cell Reports)上，揭示了寨卡病毒感染并在細胞中復(fù)制所需的92種特定的人類腦癌干細胞基因。但是一個基因突出了，一個編碼αvβ5整聯(lián)蛋白的基因。

Rana說：“整聯(lián)蛋白是眾所周知的分子，許多不同的病毒都將其用作門把手進入人體細胞。” “我期望使用多種整合素或其他病毒也使用的其他細胞表面分子來找到Zika。但是相反，我們發(fā)現(xiàn)Zika使用的是獨特的αvβ5。當(dāng)我們進一步檢查腦中αvβ5的表達時，這是完全合理的，因為αvβ5是Zika優(yōu)先感染的唯一富含神經(jīng)干細胞的整合素成員。因此，我們認(rèn)為αvβ5是Zika感染腦細胞能力的關(guān)鍵因素。”

阻止寨卡病毒感染

第二項研究發(fā)表在 Cell Stem Cell上，由加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系教授，加州大學(xué)圣地亞哥分校衛(wèi)生部神經(jīng)腫瘤學(xué)和腦腫瘤研究所所長Jeremy Rich博士領(lǐng)導(dǎo)。知道許多病毒使用整聯(lián)蛋白進入人體細胞后，Rich的研究小組用不同的抗體抑制了每個整聯(lián)蛋白，從而發(fā)現(xiàn)效果最好。

“當(dāng)我們阻斷其他整合素時，沒有區(qū)別。您可能還需要在細胞上澆水，”里奇(Rich)說道，他同時也是加州大學(xué)圣地亞哥分校健康分校Sanford再生醫(yī)學(xué)聯(lián)合會和Sanford干細胞臨床中心的教員。“但是用αvβ5，用抗體阻斷它幾乎完全阻斷了病毒感染腦癌干細胞和正常腦干細胞的能力。”

Rich的研究小組隨后采用一種抗體或通過使編碼它的基因失活來抑制膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中的αvβ5。兩種方法均能阻止寨卡病毒感染，并使治療小鼠的壽命比未治療小鼠更長。他們還發(fā)現(xiàn)，阻斷在手術(shù)期間從患者身上取出的膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤樣本中的αvβ5整聯(lián)蛋白可以阻斷寨卡病毒感染。

Rana的研究小組還阻斷了小鼠中的αvβ5，每天用西侖吉肽或SB273005(兩種針對整聯(lián)蛋白的實驗性抗癌藥物)對其進行治療。寨卡病毒感染六天后，用藥物治療的小鼠的大腦所含病毒的數(shù)量是模擬治療小鼠的一半。

Rana說：“整潔的是，這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于Zika病毒研究領(lǐng)域的發(fā)展，而且還開辟了我們可以類似地阻止使用其他整合素與抗體或小分子抑制劑的多種病毒進入的可能性。”

Rana和他們的團隊現(xiàn)在正在設(shè)計一種小鼠模型，該模型在大腦中缺乏αvβ5整聯(lián)蛋白-該工具可以使他們確定性地證明該分子對于Zika病毒的進入和復(fù)制是必需的。

利用Zika治療腦癌

Rich是一位神經(jīng)腫瘤學(xué)家，專門診斷和治療膠質(zhì)母細胞瘤患者，這是一種特別具有侵略性和致命性的腦腫瘤。當(dāng)他第一次看到寨卡病毒如何使大腦組織萎縮時，它使他想起了他在治療膠質(zhì)母細胞瘤患者時希望實現(xiàn)的目標(biāo)。2017年，他和他的合作者 發(fā)表了一項研究 ，他們確定寨卡病毒選擇性靶向并殺死膠質(zhì)母細胞瘤干細胞，這些膠質(zhì)瘤干細胞傾向于對標(biāo)準(zhǔn)療法產(chǎn)生抵抗力，這是膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)并導(dǎo)致患者生存期縮短的重要原因。

Rich的最新研究有助于說明該病毒對膠質(zhì)母細胞瘤干細胞的偏好高于對健康腦細胞的偏好。αvβ5整聯(lián)蛋白由兩個獨立的亞基-αv和β5組成。研究小組發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細胞瘤干細胞同時產(chǎn)生大量的αv亞基(與干細胞相關(guān))和β5亞基(與癌細胞相關(guān))。這些單元一起形成了αvβ5整聯(lián)蛋白，該小組發(fā)現(xiàn)，它們在膠質(zhì)母細胞瘤干細胞存活中起著重要作用。那些高水平的αvβ5整聯(lián)蛋白也有助于解釋為什么在這項研究中，膠質(zhì)母細胞瘤干細胞被寨卡病毒殺死的比例遠高于正常干細胞或其他腦細胞類型。

Rich表示：“事實證明，幫助癌細胞成為侵略性癌癥干細胞的東西與寨卡病毒用來感染我們細胞的東西是一樣的。”

為了了解這種情況如何在更現(xiàn)實的人類疾病模型中發(fā)揮作用，Rich的團隊與人腦疾病模型專家Alysson Muotri合作，博士，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院教授，??加州大學(xué)圣地亞哥分校干細胞主任是該計劃的成員，也是桑福德再生醫(yī)學(xué)協(xié)會和團隊的成員。Muotri實驗室的博士后研究人員Pinar Mesci產(chǎn)生了一種新的腦腫瘤模型，其中將人膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤移植到人腦器官中，它們是可以用于藥物發(fā)現(xiàn)的實驗室“小腦”。研究人員發(fā)現(xiàn)寨卡病毒可以選擇性地從腦組織中消除膠質(zhì)母細胞瘤干細胞。抑制αvβ5整聯(lián)蛋白逆轉(zhuǎn)了這種抗癌活性，進一步強調(diào)了該分子在寨卡病毒破壞細胞能力中的關(guān)鍵作用。

現(xiàn)在，Rich的團隊正在與其他研究小組合作進行針對性的藥物研究。除了像拉娜(Rana)的研究小組一樣在尋找阻止Zika病毒的藥物之外，Rich還對這種病毒的基因修飾感興趣，這種遺傳修飾可以更好地將其靶向腦癌細胞，同時不影響健康細胞。

“雖然我們可能需要修改正常的寨卡病毒以使其更安全地治療腦瘤，但我們也可能能夠利用該病毒破壞細胞的機制來改善我們治療膠質(zhì)母細胞瘤的方式，” Rich說。“我們應(yīng)該注意病毒。它們已經(jīng)進化了許多年，非常擅長靶向并進入體內(nèi)的特定細胞。”

寨卡病毒最有名的可能是2015-16年，當(dāng)時一次大規(guī)模疫情主要影響拉丁美洲，但也影響了世界其他幾個地區(qū)。盡管這一流行病已經(jīng)過去，但寨卡病毒仍未消失。較小的局部爆發(fā)仍在繼續(xù)，并且在去年夏天，歐洲記錄了最初幾例寨卡病毒的本地感染病例?？茖W(xué)家警告，隨著氣候變化影響攜帶它的蚊子的棲息地范圍，寨卡病毒可能會繼續(xù)傳播。該病毒還可以通過性接觸從懷孕的母親傳播給胎兒。地球上有超過一半的人有感染寨卡病毒的危險，因此沒有安全有效的治療方法或疫苗。