外排泵的演變可以產(chǎn)生抗擊抗生素抗性的重要見解

根據(jù)堪薩斯大學計算生物學家領導的一項新研究，不同類型的外排泵蛋白 - 這是革蘭氏陰性菌抗生素耐藥性的關鍵焦點 - 可能是獨立進化的，而不是像以前認為的那樣，都來自共同的祖先。

這一發(fā)現(xiàn)對于未來研究推進治療以介導細菌菌株如大腸桿菌，沙門氏菌，志賀氏菌，腦膜炎球菌等的抗生素耐藥性至關重要。

“抗生素抗性完全與進化有關;它是關于蛋白質(zhì)進化的功能，使細菌能夠存活并確保細菌進化成功，”KU分子生物科學和計算生物學助理教授Joanna Slusky說。“通過從大自然中學習，我們可以學習進化步驟，然后問題就變成了，我們能否使用進化步驟設計蛋白質(zhì)，最終確保我們自己的遺傳成功?”

Slusky致力于設計蛋白質(zhì)，使細菌對常見抗生素重新敏感，并克服抗藥性超級細菌。

她是周四發(fā)表在“結(jié)構”雜志上的研究的主要作者。共同作者包括KU計算生物學研究生Meghan Franklin和Ryan Feehan，他們還曾在KU計算生物學中心擔任KU本科研究助理。其他共同作者是以色列Mount Carmel的Haifa大學計算機科學系的Sergey Nepomnyachiy和Rachel Kolodny，以及特拉維夫大學的Nir Ben-Tal。Nepomnyachiy還隸屬于特拉維夫大學的生物化學和分子生物學系。

研究人員檢查了細菌表面的稱為β桶的蛋白質(zhì)。該研究首先將大多數(shù)類型的β桶與外排泵的β桶進行比較。在外排泵中，β桶形成大泵的外冠，將抗生素推出細胞。

在研究這些β桶的序列水平變化時，研究人員發(fā)現(xiàn)，參與抗生素抗性的β桶缺乏與其他β桶的序列連鎖，并且也存在結(jié)構差異。這使他們得出結(jié)論，外排泵β桶和其他β桶可能不會從共同的祖先發(fā)散。

相反，自然的壓力 - 通過趨同進化 - 可能迫使細菌分別開發(fā)兩種類型的桶蛋白。

“我們說，'這些相關的怎么樣?'要說，'哦，我們認為它們沒有相關性，并且具有不同結(jié)構對于抗生素耐藥機制意味著什么?'“Slusky說。

由于極端的細菌序列變異使得蛋白質(zhì)看起來更加不同，因此記錄外膜β桶的同源性對科學家來說是一項挑戰(zhàn)。此外，β桶的鏈所需的高序列相似性的反作用力使蛋白質(zhì)看起來更相似。

在每種革蘭氏陰性細菌中有大約100種外膜蛋白。

Slusky說，顯然需要細菌利用外排泵將某些化合物從細胞中移出，但在打敗抗藥性超級細菌的情況下，它們可以成為難題的關鍵部分。

“外排泵與我們試圖用來修復抗生素耐藥性的泵完全相同，”Slusky說。

研究人員記錄的進化過程促進了這樣的假設，即外排泵中的β桶功能類似于人眼環(huán)境中由于光照水平而擴張和收縮的虹膜，她說。

“我們將關注這種類似虹膜的機制，”Slusky說。“如果這是抗生素耐藥的機制，那么下一個問題是，我們?nèi)绾谓眠@種機制?”

作為論文的一部分，研究人員還發(fā)現(xiàn)，自轉(zhuǎn)運蛋白可能是原始外膜β桶結(jié)構的最著名的模型，為生物學家提供了線索如何隨著時間的推移將β桶基本上縫合在一起的線索。

“理解進化告訴我們生物學在哪里，這對人們來說很有趣，因為它告訴我們自己的歷史和地球的歷史，”Slusky說。“但它也告訴我們我們可以走向何方以及可能的機制。它告訴我們生命如何演變以及生物學家可以使用哪些工具來改變和分集我們所掌握的分子。”