用于治療人類疾病的絕大多數藥物具有有機性，這意味著活性成分是由碳和氫原子構成的分子(或幾種分子的組合)。這種特性與所有生物共有，因為蛋白質，糖，脂肪和DNA也是基于這樣的碳氫化合物骨架，只是通過排列和它們被相對少量的其他可能元素(主要是氧，氮，硫和磷)取代而不同)。Nuno Maulide最近在奧地利被任命為2018年度科學家，并在維也納大學擔任教授，他說：“我們的身體只不過是數十億碳制成的大型組合，換句話說就是有機分子”。由于這種相似性，

找到最適合鎖的鑰匙

針對與接受結構的特定相互作用的藥物分子的設計通常通過鎖和鑰匙的類比來概念化。“受體(例如酶)具有獨特的結構(鎖定)，因此需要獨特的結構(鍵)與之相互作用。由于需要精確配合，藥物化合物的結構完整性是關鍵(雙關語) !)確保其有益的生物活性“，維也納醫(yī)科大學教授Harald Sitte解釋說，該研究的共同作者。

試圖逃避清理工作

然而，正如營養(yǎng)素被身體代謝一樣，進入體內的藥物(由相同的必需成分組成，碳，氫......)也會被代謝和消除我們食物成分的相同酶降解。“這種類型的清理機器對于我們的身體來說是必不可少的，以保護自己;必須迅速消除不受歡迎且可能產生負面影響的分子。不幸的是，這種機器通常是不分青紅皂白的，藥物也會隨時代謝。與身體接觸“，Maulide小組的PostDoc和該研究的第一作者Christopher Teskey解釋道。這可以改變藥物的結構，因此也可以消除它們的有益特性。“ 這種降解的大部分恰好發(fā)生在碳和氫原子(CH鍵)的連接處，可以被破壞或改變以形成新的化合物，其可以通過排泄更容易從體內清除。CH債券本質上是相當弱的債券，這意味著氧化可以很容易地發(fā)生“，Maulide集團的前PostDoc和該研究的另一位聯合第一作者Pauline Adler解釋說。”它最終是一場逃避清理的競賽!有益的藥物可以通過代謝酶逃脫這種貓捉老鼠追逐的時間越長，它在體內就能感受到它的有益效果“，Maulide開玩笑說。意味著氧化可以很容易地發(fā)生“，Maulide集團的前PostDoc和該研究的另一位第一作者Pauline Adler解釋說。”它最終是一場逃避清理的競賽!有益的藥物可以通過代謝酶逃脫這種貓捉老鼠追逐的時間越長，它在體內就能感受到它的有益效果“，Maulide開玩笑說。意味著氧化可以很容易地發(fā)生“，Maulide集團的前PostDoc和該研究的另一位第一作者Pauline Adler解釋說。”它最終是一場逃避清理的競賽!有益的藥物可以通過代謝酶逃脫這種貓捉老鼠追逐的時間越長，它在體內就能感受到它的有益效果“，Maulide開玩笑說。

一個聰明的解決方案：用F交換H可以是2合1

因此很明顯，如果藥物分子的結構弱點可以被消除或減輕，它們的代謝穩(wěn)定性可以顯著增加。幾年前，化學家們已經發(fā)現，在這方面，以更強的CF債券戰(zhàn)略性地取代特別脆弱的CH債券可能是一種非常有益的方法。雖然氫和氟在某些方面明顯不同，但它們的尺寸是可比較的，因此通?？梢约僭O用F代替H對鍵(藥物)的結構具有最小的影響。“更重要的是，由于這些不同的電子特性，戰(zhàn)略性放置的氟原子可能潛在地與其目標(鎖定)建立額外的相互作用，從而增強所需的活性”，Maulide解釋說。“此外，將氟引入藥物分子中可以改變其性質，使其更容易被人體吸收(提高生物利用度)，再次增加可以發(fā)現并與其受體相互作用的藥物量。它實際上可能是一個二合一的情況!“，假設Daniel Kaiser，Maulide小組的前博士生和該研究的共同作者(圖1)。

用F替換H的挑戰(zhàn)：如果只能使用牙膏

雖然氟的引入可以對藥物產生廣泛的有益效果，但是將其置于有機分子上通常遠非微不足道。最常見的氟化方法涉及高反應性，腐蝕性和有時有毒的試劑。這些試劑基于帶正電的氟原子(F +)，它們比普通且廉價的帶負電(F-)氟化物對應物(氟離子本身通常已知，例如作為組分)更昂貴且難以處理。牙膏)。

一個簡單的解決方案和第一個演示

Nuno Maulide教授(維也納大學有機化學研究所)的研究小組現已發(fā)現了一種利用廣泛使用的氟陰離子(F-)將氟原子引入有機分子的簡便選擇性方法。“大多數化學家都希望通過使用可以與F +試劑反應的負極化有機分子來引入氟。我們只是做了相反的事情：改變有機分子的極性，以便我們可以使用與牙膏中相同的氟化物!”，熱情Maulide。重要的是，該方法使用廉價的原料，操作簡單并且在短時間內提供高產率的產品。

在已發(fā)表的著作中，幾種常見生物活性劑的氟化類似物很容易合成，最顯著的是氟西酞普蘭。“母體分子西酞普蘭是一種用于治療臨床抑郁癥的重磅抗抑郁藥。它與血清素轉運蛋白(SERT)相互作用，提高血清素的突觸濃度，減輕抑郁癥狀”，Sitte解釋說。與Harald Sitte教授(MedUni Vienna)合作，Maulide教授和他的團隊確定了西酞普蘭的活性在插入氟原子時得以保留。值得注意的是，雖然保留了活性(盡管結構發(fā)生了變化)，但由于氟化作用，其他藥理因素，如代謝穩(wěn)定性和生物利用度，預計會有所改善。

化學打開了大門

“在這樣簡單的條件下，用一種方法與F交換H只是開始。我們現在可以想象在一系列其他藥物中進行這種交換并研究所得到的新類似物的性質。由于H與F的交換是Maulide解釋說，這也是一種與材料行業(yè)相關的技術，你可以理解為什么我們對這項工作感到興奮“。“這是化學力量的一個很好的例子：因為我們能夠以原子精度在分子水平上操縱物質的結構，我們可以打開那些本來就不會想象的大門”，關閉了Maulide。