動物毒液是位于圣保羅Butantan研究所的研究中心的研究對象。但在這種情況下，想法不是找到解毒劑，而是利用毒液本身的特性來識別疾病的分子靶點，并且憑借這些知識，開發(fā)出可用作藥物的新化合物。

Butant Marisa Chudzinski-Tavassi是Butantan研究所的研究員和新目標發(fā)現(CENTD)卓越中心的協(xié)調員，他解釋說，這項工作的重點是免疫炎性疾病，如骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎，癌癥和神經退行性疾病。

“除毒液外，我們還研究從毒液和動物分泌物中分離出來的毒素 - 來自巴西生物多樣性和其他國家 - 以確定和驗證導致新藥開發(fā)的治療靶點，”Chudzinski-Tavassi在FAPESP周期間表示。倫敦，于2019年2月11日至12日在倫敦皇家學會舉行。

CENTD是由圣保羅研究基金會--FAPESP和GSK資助的工程研究中心(ERC)，采用現代和復雜的分子和細胞生物學技術，包括表型多參數，原子間和蛋白質組學分析，轉錄組學分析和生物信息學。

“我們已經建立了一個生物庫 - 一組生物樣本，一系列毒液，分離的部分，重組蛋白和合成肽 - 用于維護，控制和管理在CENTD進行的每項研究中使用的樣品。在CENTD研究的疾病已建立并用于評估促炎，抗炎，細胞毒性[對細胞有毒]和細胞保護[保護細胞]活性。此外，研究信號通路的轉化模型正在用于此目的尋找創(chuàng)新藥物開發(fā)的新分子靶點，“Chudzinski-Tavassi說。

“在確定了潛在的新靶標后，需要進行后續(xù)驗證。為此，CENTD利用先進的分子生物學方法，如CRISPR / Cas9系統(tǒng)進行基因敲除和表達激活，用于敲除動物以及體外和體內試驗。迄今為止，已經建立和標準化的六種細胞模型中篩選出23種全毒液的促炎作用，“她說。

“在這次篩選中，選擇了三個完整的毒液用于后期研究。為了分析抗炎或細胞保護特性，將相同的細胞模型標準化，在這種情況下，除了兩個完整的毒液外，還有八個合成肽基于選擇了毒液蛋白氨基酸序列和兩種重組蛋白，“Chudzinski-Tavassi說。

“鑒于在與關節(jié)炎疾病相關的不同細胞類型中清楚地顯示出抗炎和細胞保護作用，我們建議將CENTD在其化合物庫中具有的幾種肽用作研究退行性疾病靶標的工具，”她說過。

根據該中心的協(xié)調員，正在進行的研究將允許發(fā)現這些影響發(fā)生的途徑。

有希望的反腫瘤

CENTD的研究人員與阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)院的研究人員合作，對來自健康捐獻者和骨關節(jié)炎供體的組織進行了轉錄組學(基因表達研究)和蛋白質組學(表達蛋白的綜合研究)分析。使用生物信息學分析，他們正在破譯這些組織中差異表達的基因和蛋白質。

Chudzinski-Tavassi說：“下一步將采用先前定義為細胞保護和抗炎的肽來尋找與發(fā)生骨關節(jié)炎相關的新分子靶點，并為其治療作出貢獻。”

關于癌癥模型，除了對腫瘤細胞培養(yǎng)的研究外，研究人員還使用所謂的翻譯模型對Butantan Institute農場的馬自發(fā)性黑色素瘤進行轉錄組學研究。

Chudzinski-Tavassi說：“黑色素瘤是用具有抗腫瘤作用的重組蛋白治療的，已經在該組的先前工作中描述過，它選擇性地作用于腫瘤細胞并誘導蛋白酶體抑制，然后通過細胞凋亡機制導致細胞死亡。”

“來自馬瘤轉化模型的轉錄組學分析的結果表明，抗腫瘤分子Amblyomin-X除了對腫瘤細胞有直接活性外，還激活動物的免疫系統(tǒng)以對抗腫瘤，導致腫瘤細胞死亡。一種免疫原性細胞死亡的機制，“她說。

研究人員繼續(xù)說，該轉化模型的發(fā)現證實了該組先前在體外和體內模型中獲得的發(fā)現，并揭示了與免疫原性死亡相關的靶標相關的重要新分子途徑。

PITE和ERC

2017年7月21日，CENTD遵循FAPESP技術創(chuàng)新研究伙伴關系(PITE)和工程研究中心(ERCs)的規(guī)則，與公司進行長期研究，在共同感興趣的領域共享知識，具有很大的應用所產生結果的潛力。

Chudzinski-Tavassi說：“CENTD有六條主要研究線，重疊并涉及近35名研究人員，以及學生和技術人員，共有79人參與該項目。”

“為了促進研究，購買高性能設備以實現高效沖擊試驗，揭示重要的細胞現象，以識別不同表型所負責的結構，”她說。

在這些設備中有高含量篩選(HCS)，其允許快速分析感興趣的分子并評估表型。通過使用該設備，可以評估細胞或其標志物形態(tài)的變化，這是由于各種刺激引起的細胞活動和存活研究中極其重要的信息。

“在英國CENTD的團體建立的合作伙伴關系，在FAPESP，GSK和Butantan研究所的支持下，已被證明是開發(fā)高影響力科學，發(fā)現新藥物和培訓人才的有效模式。健康創(chuàng)新，“Chudzinski-Tavassi說。

來自巴西和英國的數十名研究人員參加了CENTD。該中心的助理協(xié)調員是GSK信托科學項目主任Isro Gloger。

“我們在巴西與FAPESP合作，資助與學術研究人員合作的創(chuàng)新項目。其中一項是在CENTD。我們與FAPESP的關系是公私合作的一個很好的例子，”Gloger說，一位出生于阿根廷的分子生物學家，曾在GSK工作過29年。