英國和新西蘭的科學家們正在免費獲得他們聲稱的人類阿爾茨海默病(AD)大腦中有史以來最大的蛋白質表達圖譜的結果。在報道的通信生物學，研究(“ 人類阿爾茨海默區(qū)域蛋白表達的大腦與疾病嚴重程度相關 “圖表”顯示了與六種不同大腦區(qū)域中超過5000種蛋白質表達相關的AD相關變化，已經確定了之前未與該疾病相關的數(shù)十種蛋白質，并且在大腦的一個區(qū)域發(fā)現(xiàn)了意外的變化。保護?？傮w結果將有望為途徑和分子水平的阿爾茨海默病進展提供新的見解，并指出新的藥物靶點和治療方法。“這個數(shù)據(jù)庫為世界各地的癡呆癥研究人員提供了一個巨大的機會，可以進展并跟進新的生物學領域并開發(fā)新的治療方法，”曼徹斯特大學的研究負責人Richard Unwin博士評論道。“它還可以幫助驗證在動物或細胞疾病模型中觀察到的觀察結果......能夠公開這些數(shù)據(jù)非常令人興奮，因此科學家們可以訪問和使用這些重要信息。”

研究人員寫道，AD是一種神經退行性疾病，表現(xiàn)為進行性癡呆，并影響全世界約3600萬人。然而，目前還沒有可以抑制AD進展的有效治療方法。該疾病的特征在于腦中Aβ肽和微管相關蛋白tau的積累。由此產生的淀粉樣斑塊和過度磷酸化tau的神經原纖維纏結被認為是疾病病理學的核心，但科學家尚未理解的是支撐疾病過程的機制的本質。該團隊表示，“仍然缺乏關于AD中人類大腦發(fā)生情況的詳細機械知識”。情況進一步復雜化，因為隨著疾病的進展，不同的大腦區(qū)域在不同的時間受到影響，并且這在細胞培養(yǎng)模型中不能概括。動物模型也未能反映完整的疾病過程。

為了嘗試在蛋白質水平上更全面地了解AD進展，研究人員比較了在Aukland的新西蘭腦庫中由患者捐贈的正常腦組織和AD腦組織中5825種不同蛋白質的表達。在六個不同的腦區(qū)域中測量每種蛋白質水平的相對變化 - 海馬體(HP)，內嗅皮層(ENT)，扣帶回(CG)，運動皮層(MCx)，感覺皮層(SCx)和小腦( CB)。他們表示，“這些區(qū)域被選擇用于代表已知受到嚴重影響的大腦部分(HP，ENT，CG)，輕度受影響(SCx，MCx)，并且在疾病過程中相對'保留'(CB)。” 對每個大腦區(qū)域進行了單獨分析，“增加了我們對多個區(qū)域蛋白質表達變化的比較的強度，

總體而言，該團隊能夠在至少一個大腦區(qū)域量化4835種不同的蛋白質。其中，3302個至少有三個大腦區(qū)域，1899個屬于所有六個區(qū)域。分析產生了大約24024個數(shù)據(jù)點。

與對照腦組織中的蛋白質表達相比，AD腦組織中受影響最嚴重的區(qū)域包括海馬，內嗅皮質和扣帶回，這表明大約30%的蛋白質表達可能發(fā)生變化。量化。運動皮質和感覺皮層顯示出更少的變化(11-13%的蛋白質)。

結果確定了128種蛋白質 - 包括之前未與AD相關的44種蛋白質 - 在6個腦區(qū)域中的至少5個中差異表達。“選擇這一子集是因為這些蛋白質在MCx和SCx中至少有一種被保證改變，因此可能也代表疾病早期發(fā)生的變化，因此從治療靶向的角度來看更為有趣，”研究人員評論說。數(shù)百種其他蛋白質僅在受后期影響的地區(qū)發(fā)生變化。“這些新的蛋白質變化代表了科學家開發(fā)新藥的進一步目標，”Unwin說。

令人驚訝的是，第六腦區(qū)域中20%蛋白質的表達發(fā)生了變化，CB以前被認為不受AD的影響。作者寫道：“引人注目的是，很多人認為CB在病理上'未受影響'，顯示出大量的蛋白質變化。” 這些變化也與受影響最嚴重的其他三個地區(qū)的變化不同。“我們的數(shù)據(jù)強烈表明，CB在分子水平上受到AD的嚴重影響，至少在晚期疾病中...... CB的變化與大腦中其他地方的變化不同，這提高了可能性，而不是'幸免' CB與其他大腦區(qū)域的影響方式不同，并且鑒于其顯示的病理學很少，這些變化可能反映出某種程度的主動保護。“

進一步分析突出了許多受AD影響的生物學途徑，特別是涉及先天免疫應答的途徑。“在AD中，Aβ的聚集體可以引發(fā)病原體相關和引發(fā)免疫反應，并且持續(xù)升高的Aβ可能引起先天免疫系統(tǒng)的慢性反應，”研究人員提出。“在這項研究中，我們觀察到強有力的證據(jù)表明先天免疫反應的全球激活，包括急性期反應，補體系統(tǒng)(經典和替代途徑)和凝血系統(tǒng)，與廣泛的神經炎癥相一致，表明這可能是發(fā)病機制相對較早(萎縮前)的事件。“

途徑水平分析還鑒定了Wnt信號傳導途徑，以及參與細胞凋亡和細胞周期調節(jié)的那些，因為在AD腦的最嚴重受影響的區(qū)域中被廣泛失調，并且存在全局和區(qū)域代謝缺陷的證據(jù)。作者指出，“大腦新陳代謝和能量缺陷是AD發(fā)病機制的核心，可作為流行病學，神經病理學和功能性神經影像學研究的證據(jù)”。

有趣的是，相關網(wǎng)絡分析確定了四個候選基因，syntaxin結合蛋白1(STXBP1)，collapsin反應介質蛋白1(CRMP1)，肌動蛋白相關蛋白10同源物(ACTR10)和amphiphysin(AMPH)，這可能解釋“顯著科學家進一步指出，“對AD的蛋白質表達反應的一部分”。“我們發(fā)現(xiàn)這四種基因似乎是已知參與AD發(fā)展的各種病理過程的核心，這一點很重要，并建議應該進一步開展工作，重點關注這些潛在的AD進展關鍵介質的作用。”

該研究小組的結論是，該研究的結果為個體蛋白質水平和通路水平的AD大腦區(qū)域特異性提供了新的見解。“在五個區(qū)域觀察到分子變化程度和受影響程度之間的關聯(lián)，使我們能夠描繪蛋白質表達的'早期'和'晚期'變化，并揭示以前新的幾種途徑和過程的參與，”該組織指出。“第六個區(qū)域，CB，顯示出意想不到的蛋白質變化模式，暗示了誘導保護性反應。”

“我們認為，我們在后來影響的地區(qū)看到的變化代表了細胞死亡前的早期疾病變化，”Unwin說。“這些代表了藥物開發(fā)者的良好新目標，因為我們知道盡早進行干預很重要。”

“通過研究數(shù)以千計的單個蛋白質，這項激動人心的研究已經為阿爾茨海默病大腦中正在發(fā)生的變化提供了詳細的分子圖譜，”阿爾茨海默氏癥研究所研究負責人羅莎桑喬博士評論道。“在線免費提供這些信息將有助于研究人員駕馭阿爾茨海默氏癥大腦復雜多變的環(huán)境，并確定未來藥物可能針對的過程。英國有超過50萬人患有阿爾茨海默氏癥，目前沒有任何治療方法可以減緩或阻止疾病在大腦中進展。像這樣的開創(chuàng)性研究正在推動改變人們生活的新突破。“