未受到重視的蛋白質在RNA調節(jié)和男性生育能力中起著關鍵作用

一度被認為是無足輕重的蛋白質已經被發(fā)現(xiàn)在過程中，從男性的生育能力到早期胚胎發(fā)展的核心球員，根據(jù)發(fā)表在3月31日在線發(fā)表的一項研究細胞的研究人員在加州大學圣地亞哥大學迭戈醫(yī)學院。“我們已經獲得了幾個證據(jù)表明UPF3A蛋白是無義介導的RNA衰變(NMD)途徑的有效抑制因子，”加州大學圣地亞哥分校生殖醫(yī)學系高級作者兼教授Miles Wilkinson博士說。醫(yī)學院。“UPF3A之前被認為是相反的 - NMD途徑的一個推動者，但是一個影響不大的弱者。因此，UPF3A在很大程度上被該領域所忽視。”

NMD途徑是一種關鍵的質量控制機制，由細胞用于消除錯誤的信使RNA(mRNA) - 負責傳遞遺傳密碼的分子。如果不降解，這些異常的mRNA會導致形成短期版本的蛋白質，這些蛋白質可能會對細胞造成嚴重破壞。“通過阻止這些截短蛋白質的產生，NMD被認為可以預防多種疾病，包括癌癥，糖尿病和各種遺傳性疾病，”威爾金森說。

為了提高NMD途徑的有效性，威爾金森說，藥物可以設計用于抑制UPF3A，因為它是該途徑的天然抑制劑。可能被治療的疾病包括糖尿病，肌萎縮側索硬化和馬凡綜合征，這是結締組織的遺傳疾病。“由于NMD檢測到的突變導致15%至30%的人類遺傳性疾病，因此可能通過'NMD治療'治療的遺傳性疾病范圍很廣，”威爾金森實驗室的博士生Samantha Jones說，他是共同首位作者對這項研究。

由于UPF3A在男性睪丸中高度表達，研究人員還探討了UPF3A是否可能在生育中發(fā)揮作用。在小鼠實驗中，他們敲除了雄性生殖細胞中的UPF3A-產生精子的細胞 - 發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠產生的精子很少。

研究人員發(fā)現(xiàn)，UPF3A的缺失大大減少了減數(shù)分裂中細胞的數(shù)量，減數(shù)分裂是產生精子和卵子的細胞所特有的過程。“雖然需要進行更多研究，但UPF3A的丟失可能會導致減數(shù)分裂過程本身的缺陷，”威爾金森說。

該研究小組還在全球范圍內淘汰了小鼠模型中的UPF3A，發(fā)現(xiàn)這導致早期胚胎死亡。“這表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎發(fā)育的最初階段也至關重要，”瓊斯說。“這個故事的另一個轉折點是UPF3A有一種名為UPF3B的姐妹蛋白，它由X染色體編碼，對正常的人類認知至關重要，”威爾金森說。它在人體中的損失導致智力殘疾，并且與自閉癥和精神分裂癥等神經發(fā)育障礙高度相關。

與UPF3A不同，UPF3B是NMD途徑的激活劑。威爾金森說這具有進化意義，因為產生這兩種蛋白質的兩個基因來自一個基因，這個基因在脊椎動物首次出現(xiàn)時大約5億年前復制。

威爾金森說：“盡管人們普遍認為基因重復驅動了物種的產生和適應，但它仍然是一種知之甚少的進化力量。” 特別神秘的是阻止新復制基因惡化的原因。威爾金森及其同事發(fā)現(xiàn)了一種簡單的機制，可能使重復的UPF3A基因避免5億年前的衰變。它丟失了對活動至關重要的序列，并成為了一種抑制因子。“在基因水平上，失去某些東西比獲得某些東西容易得多。”

UPF3A和UPF3B具有相反作用的發(fā)現(xiàn)表明它們是基因重復 - 功能性拮抗作用的相對罕見的進化結果的產物。UPF3B將NMD“打開”，而UPF3A將NMD“關閉”。

但為什么NMD會有這樣的“開”和“關”開關呢?一個可能的答案來自于公認的發(fā)現(xiàn)，即NMD不僅是一種質量控制機制，而且是一種降解許多正常mRNA的途徑。“通過在發(fā)育的特定點降解編碼蛋白質的mRNA的電池，NMD可能會極大地影響發(fā)育，”威爾金森說。

實際上，許多實驗室發(fā)現(xiàn)NMD對于從蒼蠅到人類等生物體中幾種細胞類型的發(fā)育至關重要。“我們的研究結果表明，UPF3A和UPF3B可作為體積控制，在正常的發(fā)育過程中對NMD進行上調和下調，”Wilkinson說。

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