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        有缺陷的降解酶會加重遺傳性儲存疾病
        
			
        
				2019-07-01 10:00:12
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        在罕見的遺傳性儲存疾病如Sandhoff病或Tay-Sachs綜合征中，由于缺乏關鍵的酶，因此在神經(jīng)細胞中不能正常處理積聚神經(jīng)節(jié)苷脂的代謝廢物。對患者的影響是嚴重的，從運動限制到失明，精神衰退和早逝。
        

        有缺陷的降解酶會加重遺傳性儲存疾病
        

        波恩大學的研究人員報告說，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了為什么這些神經(jīng)節(jié)苷脂也會累積在患有其他儲存疾病的患者身上并導致其惡化。他們的研究(“ 膜脂質(zhì)及其降解化合物控制在溶酶體腔內(nèi)囊泡中的GM2分解代謝 ”)在線發(fā)表在脂質(zhì)研究雜志上。
        

        “神經(jīng)節(jié)苷脂GM2的分解代謝依賴于三種基因產(chǎn)物。任何這些基因的突變導致不同類型的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病(Tay-Sachs病，B1變體，Sandhoff病和AB變體)，GM2作為主要的溶酶體貯積化合物。GM2也是溶酶體貯積病中的二級儲存化合物，如Niemann-Pick病，A型，B型和C型，分別主要儲存SM和膽固醇，“研究者寫道。“在攜帶GM2的脂質(zhì)體表面重構GM2分解代謝，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)摻入GM2攜帶膜如膽固醇，SM，鞘氨醇和鞘氨醇可抑制GM2活化蛋白輔助的β-己糖胺酶A對GM2的水解，而陰離子脂質(zhì)，神經(jīng)酰胺，脂肪酸，溶血磷脂酰膽堿和二酰基甘油刺激GM2分解代謝。
        

        “此外，我們可以證明，水解抑制脂質(zhì)對GM2活化蛋白對膜結合脂質(zhì)的溶解和動員具有抑制作用，而刺激脂質(zhì)則增強脂質(zhì)動員。”
        

        在Tay-Sachs綜合征和Sandhoff病中，神經(jīng)細胞膜的成分不能被適當降解，導致神經(jīng)節(jié)苷脂GM2儲存在溶酶體中。神經(jīng)節(jié)苷脂主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)節(jié)細胞中。如果GM2降解酶Hex A缺失或受損，例如，由于遺傳缺陷，則發(fā)生破壞性神經(jīng)節(jié)苷脂儲存。
        

        在Sandhoff病中，降解酶Hex A和Hex B是無活性的。與Tay-Sachs綜合征一樣，GM2儲存會導致神經(jīng)細胞的破壞。受影響的兒童在出生后的頭幾個月正常發(fā)育; 后來，失明，運動限制和精神衰退發(fā)生 - 并最終導致早逝。
        

        “以前的治療方法并沒有在這些神經(jīng)退行性神經(jīng)節(jié)苷脂中取得任何重大成功，”波恩大學LIMES研究所高級教授Konrad Sandhoff博士說。由于這些物質(zhì)的血腦屏障不可滲透，酶替代療法失敗了。
        

        Sandhoff和他的團隊已經(jīng)破解了溶酶體中分子環(huán)境的作用，以成功降解GM2。在試管中，科學家重建了溶酶體中GM2降解的囊泡。通常，輔助蛋白GM2AP有助于捕獲和釋放位于囊泡殼上的GM2。然后它可以與降解酶Hex A一起降解為無害的GM3。然而，當Hex A的功能被阻斷時，它被儲存，對神經(jīng)細胞造成致命的后果。
        

        在試管中，科學家們研究了抑制或改善GM2降解的影響因素。例如，囊泡越小，其表面帶負電荷越多，降解酶越容易接近GM2，“消化”功能越好。
        

        另一方面，膽固醇和鞘磷脂的存在顯著降低了GM2降解。研究表明，這些脂質(zhì)在Niemann-Pick疾病中的儲存會在溶酶體中引發(fā)額外的GM2積累，這顯著加劇了C型臨床表現(xiàn)，即使GM2降解酶Hex A是完整且活躍的。“降解酶的遺傳性疾病顯然引發(fā)了一系列尚未發(fā)生的間接損害，”桑德霍夫補充道。
        

        在另一項研究中，研究小組表明，這種級聯(lián)原理也適用于遺傳性粘多糖病。在這些疾病中，一種儲存物質(zhì)硫酸軟骨素通過抑制GM2降解而觸發(fā)神經(jīng)細胞中額外的神經(jīng)節(jié)苷脂儲存。除了現(xiàn)有的身材矮小，面部粗糙和肝臟腫大外，它還會導致學習困難和驚恐反射，然而，這可以通過GM2形成的抑制劑在動物模型中得到緩解。
        

        “目前治療方法的目的是防止這些遺傳性儲存疾病產(chǎn)生GM2，”桑德霍夫說，并補充說目前市場上的藥物只能部分滿足這一要求。“也許基因替代療法已經(jīng)在動物模型中取得了成功并且很快將用于患者，這種療法可能會更成功。”
        
			

			
          
        
			
        
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