研究人員在創(chuàng)紀(jì)錄的時(shí)間內(nèi)為患有巴頓病形式的小女孩開發(fā)了個(gè)性化反義寡核苷酸(ASO)，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上詳細(xì)介紹了他們的病例。

波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士Timothy Yu及其同事解釋了他們?nèi)绾伪碚鳟?dāng)時(shí)6歲的Mila Makovec的突變，開發(fā)出候選治療藥物，加快了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(IRB)和FDA的時(shí)間表，并在短時(shí)間內(nèi)就開始了治療一年以上-減少癲癇發(fā)作的可喜結(jié)果。

Yu和他的同事寫道：“他的經(jīng)驗(yàn)表明，反義寡核苷酸可作為快速實(shí)施個(gè)性化治療的平臺(tái)，值得考慮。”他警告說，“鑒于目前的情況，該方法目前可能僅適用于有限數(shù)量的患者對(duì)系統(tǒng)和基礎(chǔ)設(shè)施問題的限制(例如監(jiān)管負(fù)擔(dān)，制造能力，成本和報(bào)銷)。”

MedPage Today最近報(bào)道了少數(shù)患者和父母，例如Mila，他們正在尋求針對(duì)各種情況的ASO個(gè)性化治療。

FDA藥品評(píng)估與研究中心主任珍妮特·伍德科克(Janet Woodcock)和FDA生物學(xué)評(píng)估與研究中心主任Peter Marks博士在隨附的社論中引用了這個(gè)故事，并稱Yu的工作“說明了)最近開發(fā)的技術(shù)如何允許描繪出真正個(gè)性化的藥物開發(fā)途徑。”

Mila案的詳細(xì)資料

NEJM的論文說，米拉(Mila)的故事是一年前由STAT首次講述的，直到三歲時(shí)她的父母才注意到她的腳向內(nèi)轉(zhuǎn)，她的故事發(fā)展正常。

從4歲起，她就開始在睡前拿書靠近自己的臉。在5歲時(shí)，她的語言和社交技巧開始下降，身體變得笨拙。在她迅速失去視力并且經(jīng)常摔倒，構(gòu)音障礙和吞咽困難之后，她在6歲時(shí)住院。

最終她被診斷出患有神經(jīng)元類脂褐質(zhì)病7(CLN7)，這是一種巴頓病。

基因檢測(cè)顯示MFSD8基因(也稱為CLN7)中有一個(gè)單點(diǎn)突變，但Mila對(duì)此是雜合的。等位基因之一沒有預(yù)期的突變。(這兩個(gè)等位基因都必須有缺陷才能產(chǎn)生這種形式的巴滕病。)

因此，于的團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)該女孩的整個(gè)基因組進(jìn)行了測(cè)序，以尋找缺失的第二個(gè)突變。他們發(fā)現(xiàn)了以前未描述的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入到Mila MFSD8基因的另一個(gè)拷貝中。(逆轉(zhuǎn)座子是可以在人類基因組周圍移動(dòng)的DNA片段，可以到達(dá)基因中間的新位置。)

在這種情況下，該反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子導(dǎo)致MFSD8信使RNA(mRNA)的錯(cuò)接。Yu及其同事認(rèn)為，ASO可以糾正錯(cuò)接并恢復(fù)MFSD8表達(dá)。

他們?cè)O(shè)計(jì)了幾種版本的ASO，其使用的分子主鏈和糖基化與nusinersen(Spinraza)相同，后者是FDA批準(zhǔn)的用于脊髓性肌萎縮的ASO。

Yu及其同事在患者的成纖維細(xì)胞中對(duì)這些候選物進(jìn)行了體外測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中三個(gè)效果很好。但最有效的一位成為了主要候選人，該團(tuán)隊(duì)為米拉(Mila)的榮譽(yù)將其稱為“米拉森”。

然后，他們對(duì)老鼠進(jìn)行了簡(jiǎn)單的毒理學(xué)評(píng)估，以確保安全性，而FDA對(duì)此表示同意。經(jīng)過令人滿意的結(jié)果，他們?cè)谶@些研究后僅一個(gè)月就開始了Mila的療法。

由于藥物之間的相似性，Mila的方案“近似”模仿了Nusinersen的方案：它們具有相同的大小，具有相同的化學(xué)修飾，并且都針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

劑量遞增從3.5 mg開始，每2周增加一次，直至42 mg。然后，Mila接受了兩次額外的負(fù)荷劑量，然后大約每3個(gè)月進(jìn)行一次維持劑量。

總體而言，Yu和同事發(fā)現(xiàn)Mila的神經(jīng)系統(tǒng)測(cè)量穩(wěn)定，癲癇發(fā)作大大減少，直到第一年都沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。

在臨床研究最初開始的3個(gè)月前開始使用Vineland適應(yīng)行為量表第二版(Vineland-II)進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示11個(gè)神經(jīng)和神經(jīng)心理學(xué)子評(píng)分中有7個(gè)評(píng)分有所下降。他們寫道，這些代表著“患者在交流，日常生活技能和社交領(lǐng)域中剩余的一些適應(yīng)性技能正在不斷喪失”。

但是，從臨床研究開始到3個(gè)月(三個(gè)下降，六個(gè)保持不變，兩個(gè)改善)和從3到6個(gè)月(四個(gè)下降，兩個(gè)保持相同，五個(gè)改善)，這些子得分趨于穩(wěn)定。 )。

Yu及其同事報(bào)告說，嬰兒/幼兒發(fā)育，運(yùn)動(dòng)功能和感覺閾值測(cè)試在整個(gè)治療過程中也保持穩(wěn)定。

他們報(bào)告說，盡管Mila在治療前每天發(fā)作15至30次，每次持續(xù)1至2分鐘，但在研究過程中，發(fā)作頻率降至每天0至20次，平均持續(xù)時(shí)間不到1分鐘。

MRI確實(shí)顯示出治療開始后7個(gè)月大腦容量持續(xù)減少，這延續(xù)了過去3年的趨勢(shì)。

盡管總體上取得了令人滿意的結(jié)果，Yu和同事警告說，這種療法并非針對(duì)所有的Batten病患者，因?yàn)樗鼘?duì)Mila的突變是如此特異，并且并非所有的基因突變都適合ASO療法。他們寫道：“只有少數(shù)患者可能具有適合于此處部署的'mRNA剪接切換'策略的突變。”

誰付款?

雖然可以為其他合格條件量身定制ASO，但成本可能對(duì)于更廣泛的應(yīng)用是無法承受的。Mila的家人籌集了數(shù)百萬美元，用于支付所涉及的所有專業(yè)知識(shí)和服務(wù)。

Yu并未返回MedPage Today的評(píng)論請(qǐng)求，但在補(bǔ)充材料中，研究人員指出了在擴(kuò)展這些療法以包括監(jiān)管障礙，簡(jiǎn)化開發(fā)過程以及“與潛在的管轄權(quán)問題進(jìn)行搏斗：實(shí)踐的實(shí)質(zhì)”方面的未來挑戰(zhàn)。藥物與什么構(gòu)成了將藥物推向市場(chǎng)的商業(yè)發(fā)展。”

他們寫道：“我們相信，技術(shù)和法規(guī)方面的創(chuàng)新將有可能擴(kuò)大這一程序的規(guī)模，使大量患者受益，而不會(huì)給家庭或系統(tǒng)造成過多的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。”

Woodcock and Marks在社論中指出，“為此類干預(yù)措施尋找可持續(xù)的資金可能會(huì)帶來挑戰(zhàn)，因?yàn)樯a(chǎn)成本可能相當(dāng)可觀。”

她說，該機(jī)構(gòu)將在“未來幾個(gè)月內(nèi)”考慮圍繞此類量身定制的療法問題。FDA發(fā)言人此前已向MedPage Today確認(rèn)，該機(jī)構(gòu)正在“看到更多的此類請(qǐng)求”，并且弄清楚如何最好地處理所謂的N-of-1試驗(yàn)請(qǐng)求“一直在進(jìn)行中”。

Woodcock and Marks指出，盡管在這些要求中最經(jīng)常出現(xiàn)ASO，但“緊隨其后的是其他類型的治療，包括個(gè)體化的細(xì)胞和基因療法。”

FDA的工作已經(jīng)結(jié)束，Woodcock和Marks列出了必須考慮的數(shù)十個(gè)問題，包括在將人暴露于新藥之前需要哪種證據(jù);機(jī)械或功能數(shù)據(jù)應(yīng)具有怎樣的說服力;病人情況的緊迫性或最終受益的人數(shù)是否會(huì)影響決策過程。