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        開拓性的紅光激活抗腫瘤前藥可減少副作用
        
			
        
				2019-10-03 11:22:26
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        目前，用于化療的大多數(shù)臨床抗腫瘤藥物在攝入后會在患者血液中四處移動，無法精確定位目標(biāo)腫瘤。結(jié)果，在殺死腫瘤細胞的同時，健康細胞也可能作為“附帶損害”而被殺死，從而導(dǎo)致不良副作用。為了解決這個問題，香港城市大學(xué)化學(xué)系副教授朱光宇博士及其研究小組最近開發(fā)了一種可通過紅光可控制地激活的抗癌前藥phorbiplatin。憑借其獨特的“現(xiàn)場”激活特性，它將有效殺死癌細胞并將對正常組織的損害降至最低。
        

        開拓性的紅光激活抗腫瘤前藥可減少副作用
        

        Phorbiplatin是一種小分子鉑(IV)抗癌前藥。前藥是一種在體內(nèi)激活后才具有藥理活性的化合物。已顯示苯丙鉑在黑暗中是惰性的，但可以在低功率紅光照射下被活化。“在短時間的低強度紅光照射下(650 nm，7 mW / cm 2)，在沒有任何外部催化劑的情況下，phorbiplatin被還原為奧沙利鉑，這是一線臨床化學(xué)治療藥物以及焦脫鎂葉綠酸a(PPA)兩種物質(zhì)均能有效殺死腫瘤細胞，”朱博士解釋說。
        

        他補充說：“ Phorbiplatin是第一種可以被紅光激活的小分子鉑(IV)前藥。”
        

        首次發(fā)現(xiàn)獨特的光還原機理
        

        此前，研究利用紫外光激活的小分子抗鉑腫瘤的藥物。但是，紫外線的穿透深度較差，還會損壞細胞。因此，尚未在體內(nèi)進行相關(guān)實驗。相反，朱博士解釋說：“紅光不會傷害正常細胞，并且具有更高的穿透皮膚穿透深度到達皮下腫瘤的能力。”
        

        該團隊花了大約3年的時間來研究和研究佛比雙鉑，它是奧沙利鉑的分子結(jié)構(gòu)的支架，奧沙利鉑是一種廣泛用于治療不同癌癥(例如大腸癌，胃癌和卵巢癌)的一線抗腫瘤藥物癌癥。該團隊將具有光動力學(xué)治療作用且對紅光高度敏感的PPA功能化的奧沙利鉑與PPA用作光敏配體，從而獲得了佛比鉑。在低強度的紅光照射下，PPA充當(dāng)“光致氧化還原繼電器”，將電子從還原劑轉(zhuǎn)移到鉑(IV)中心，以促進還原過程，并因此釋放奧沙利鉑。
        

        朱博士援引這項研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)說，只有很短的照射時間才會觸發(fā)光還原機制。在短短10分鐘內(nèi)，81%的佛比??鉑迅速還原為奧沙利鉑和PPA。磷鉑在時空上被紅光可控地激活，并有望將非特異性激活引起的副作用降到最低。
        

        Phorbiplatin(紅線)顯示出出色的殺死小鼠乳腺癌細胞的能力，結(jié)果顯示，與奧沙利鉑(綠線)相比，光細胞毒性更高。圖片來源：Wang等人，Phorbiplatin，一種可被RedLight可控激活的高強度Pt(IV)抗腫瘤前藥，Chem(2019)，10.1016 / j.chempr.2019.08.021
        

        顯著提高抗腫瘤活性
        

        研究小組還研究了佛比鉑對不同腫瘤細胞的細胞毒性。他們發(fā)現(xiàn)，在紅光照射下用佛比鉑治療的對鉑敏感的(A2780)人卵巢癌細胞顯示出高比例的死亡細胞(68.0%)。與奧沙利鉑相比，佛比鉑具有殺死人乳腺癌細胞(MCF-7)的顯著能力，其光細胞毒性增加了1,786倍，而對鉑耐藥(A2780cisR)的人卵巢癌細胞則增加了974倍。
        

        此外，與用奧沙利鉑，PPA甚至是奧沙利鉑和PPA的混合物治療的小鼠相比，帶有輻射的佛比鉑顯著抑制了小鼠的腫瘤生長，腫瘤體積減少了67%，腫瘤重量減少了62%。用佛比鉑治療的小鼠的體重沒有明顯變化，突出了其安全性。
        

        朱博士強調(diào)，佛比鉑在黑暗中具有動力學(xué)穩(wěn)定性。在他們的毒性測試中，它表明在黑暗中對正常人肺成纖維細胞(MRC-5)的毒性低。對于用佛比鉑治療的小鼠，其心臟，肝臟，脾臟，肺和腎臟等器官均處于良好狀態(tài)，進一步證實了佛比鉑的安全性，而直接用奧沙利鉑和奧沙利鉑混合物治療的小鼠則存在肝損傷。PPA在輻照下。
        

        光活化前藥開發(fā)的窗口
        

        朱博士認(rèn)為，佛比鉑的可控活化特性和優(yōu)異的抗腫瘤活性極大地促進了可光活化的抗癌前藥的發(fā)展，特別是可以被紅光活化的鉑(IV)前藥，以減少不良反應(yīng)和征服。傳統(tǒng)鉑化學(xué)療法的耐藥性。該小組將進行臨床前研究，并進行更多的毒性測試以及功效測試。他認(rèn)為，由于分子結(jié)構(gòu)的改善，“磷鉑更容易進入腫瘤并蓄積，造成DNA損傷，最終殺死腫瘤”，從而克服了耐藥性問題。
        
			

			
          
        
			
        
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