一種名為CLAMP的基本果蠅蛋白可以幫助生物學(xué)家回答關(guān)鍵問題，即同一蛋白質(zhì)如何能夠在同一細(xì)胞中的不同染色體上協(xié)調(diào)兩個完全不同的過程。

對果蠅中關(guān)鍵蛋白質(zhì)的新研究為生物學(xué)中的一個基本問題提供了一個清晰的模型，特別是藥物開發(fā)具有重要意義：什么影響完全相同的蛋白質(zhì)來協(xié)調(diào)一條染色體上的重要分子過程，但另一條染色體上的完全不同的分子過程?

這項(xiàng)新研究涉及最近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)CLAMP。此前，布朗大學(xué)的科學(xué)家已經(jīng)確定CLAMP是這一過程中的關(guān)鍵，通過這個過程，雄性細(xì)胞可以雙重表達(dá)其單個X染色體，從而實(shí)現(xiàn)與雌性的遺傳平等，這是男性存在和生存所必需的過程?，F(xiàn)在，在發(fā)表在“基因與發(fā)育”雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CLAMP的另一個作用對男性和女性同樣重要 - 蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)胚胎新復(fù)制細(xì)胞中DNA的過程。變得適當(dāng)纏繞和結(jié)構(gòu)化。

“這真的令人興奮，因?yàn)楝F(xiàn)在我們有兩條獨(dú)立的染色體，CLAMP在這些染色體上完成了重要的工作，”資深作者Erica Larschan說。“這為我們提供了一種比較和對比策略，我們可以在這種策略中了解一種蛋白質(zhì)在特定環(huán)境中的作用方式。”

重要的是，布朗的博士后研究員Leila Rieder補(bǔ)充說，因?yàn)闉榱酸槍﹃P(guān)鍵蛋白質(zhì)的臨床干預(yù)措施做得更好而不是傷害，他們需要根據(jù)具體情況量身定制。阻斷或擴(kuò)增基因或蛋白質(zhì)來治療疾病可能很誘人，但是如果不將干預(yù)局限于該過程，它可能會破壞同一基因或蛋白質(zhì)在不相關(guān)過程中的完全健康的作用。這可能會產(chǎn)生潛在的破壞性副作用。

“在人們中使用遺傳學(xué)的最大擔(dān)憂之一就是存在脫靶效應(yīng)，”Rieder說。“你不知道什么時候你操縱一個基因，如果它會產(chǎn)生一個效果，或者它會產(chǎn)生很多影響。我們不了解那個操縱所具有的所有角色。”

對CLAMP，Rieder和Larschan說的第二個賦予生命的作用的確認(rèn)，提供了一個完美的例子，這個蛋白質(zhì)在果蠅的方便研究模型中以兩種完全不同的方式必不可少。

CLAMP去了GAGA

CLAMP在整個蒼蠅基因組中與DNA結(jié)合，但當(dāng)它發(fā)現(xiàn)核苷酸GA的一系列重復(fù)序列時，它會產(chǎn)生相應(yīng)的作用。在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們在“組蛋白基因座”上發(fā)現(xiàn)2號染色體上的長??GA重復(fù)序列和CLAMP，其中一組基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)，DNA在其周圍被卷繞以適應(yīng)細(xì)胞核內(nèi)部。在包括人類在內(nèi)的許多生物體中，細(xì)胞組裝了相同的蛋白質(zhì)組，圍繞它們包裹著它們的DNA。每個微觀細(xì)胞中都存在大約一碼的DNA，因此必須緊密包裝，但仍可在新受精卵中立即進(jìn)行調(diào)節(jié)。

在一系列實(shí)驗(yàn)中，布朗，北卡羅來納大學(xué)和馬薩諸塞州總醫(yī)院的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，在果蠅中，CLAMP是一種蛋白質(zhì)，它通過招募其他已知的調(diào)節(jié)劑來啟動基因調(diào)控過程，從而產(chǎn)生組蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，它是新受精卵中組蛋白基因座現(xiàn)場的第一批蛋白質(zhì)之一，并通過細(xì)胞打開組蛋白基因座。團(tuán)隊(duì)干擾CLAMP的實(shí)驗(yàn)幾乎普遍導(dǎo)致飛蛋無法孵化。

事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)CLAMP被證明是如此致命，因此研究它的功能需要一個實(shí)驗(yàn)性的策略，允許科學(xué)家在保持蒼蠅活著的同時操縱CLAMP。例如，為了理解CLAMP如何將其他組蛋白相關(guān)蛋白誘導(dǎo)到組蛋白基因座，布朗團(tuán)隊(duì)與北卡羅來納大學(xué)的合作者，包括共同主要作者Kaitlin Koreski合作，生成了不會干擾其的CLAMP模擬物。天然CLAMP的DNA結(jié)合，但仍然可以吸引控制組蛋白基因調(diào)控的其他關(guān)鍵調(diào)控蛋白。

相同的蛋白質(zhì)，不同的功能

Larschan和Rieder對CLAMP在組蛋白基因座上的功能的新理解現(xiàn)在與他們對X染色體上的功能的理解相匹配。但他們表示，他們還不確切知道這兩條染色體的背景有何不同，因此具有相同分子解剖結(jié)構(gòu)且與相同GA重復(fù)序列結(jié)合的CLAMP設(shè)法招募兩組完全不同的蛋白質(zhì)來進(jìn)行單獨(dú)的基因表達(dá)任務(wù)。

這是他們研究的下一步。

“它為未來樹立了典范，”拉爾桑說。“很少有病例 - 當(dāng)我閱讀文獻(xiàn)時，我總是感到驚訝 - 在一個蛋白質(zhì)的不同位點(diǎn)有特定的角色。這是一個非常強(qiáng)大的模型。”