許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病 - 阿爾茨海默氏癥，精神分裂癥，自閉癥，甚至抑郁癥 - 在新療法中都落后了。因?yàn)榇竽X是如此復(fù)雜，所以很難發(fā)現(xiàn)新的藥物，即使藥物在動(dòng)物模型中很有前景，它通常也不適用于人類(lèi)。

科學(xué)家們的目標(biāo)是通過(guò)從患者身上取下皮膚細(xì)胞并將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元來(lái)改變干細(xì)胞技術(shù)。然后研究人員可以在這些實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的神經(jīng)元中測(cè)試新藥并研究疾病的發(fā)展，甚至測(cè)試通過(guò)移植使用這些“個(gè)性化神經(jīng)元”進(jìn)行組織替代以治愈大腦受損部位的潛力。然而，雖然生物學(xué)家已經(jīng)成功地在用于診斷和治療目的的培養(yǎng)皿或試管中培養(yǎng)基于干細(xì)胞的小腦狀“類(lèi)器官”，但這些模型系統(tǒng)距離代表大腦的復(fù)雜性還有很長(zhǎng)的路要走。

來(lái)自Salk研究所的科學(xué)家報(bào)告了一種新的方法，可以通過(guò)移植到嚙齒動(dòng)物中確保它們獲得足夠的氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而開(kāi)發(fā)更復(fù)雜的類(lèi)器官模型。這項(xiàng)工作發(fā)表在2018年4月16日的Nature Biotechnology上，可以深入了解腦疾病治療的發(fā)展;加快藥品檢測(cè);甚至為有朝一日將人體細(xì)胞的健康人群移植到人的大腦中以替換受損或功能失調(diào)的組織鋪平了道路。

“腦類(lèi)器官是研究人類(lèi)大腦發(fā)育和疾病的有力工具，”資深作者，Salk遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Rusty Gage說(shuō)。“但目前它們并不能完全代表原生生理環(huán)境。這項(xiàng)工作使我們更接近人類(lèi)大腦更忠實(shí)，更具功能性的代表，可以幫助我們?yōu)樯窠?jīng)和精神疾病設(shè)計(jì)更好的治療方法。”

在培養(yǎng)皿或試管中生長(zhǎng)的腦類(lèi)器官在結(jié)構(gòu)和功能上受到限制，因?yàn)闆](méi)有血管系統(tǒng)，營(yíng)養(yǎng)物不能到達(dá)其3D結(jié)構(gòu)的內(nèi)部。這減少了類(lèi)器官的存活時(shí)間和復(fù)雜性，因?yàn)榧?xì)胞不能經(jīng)歷多次分裂以增加其數(shù)量或使細(xì)胞類(lèi)型多樣化。雖然一些研究人員試圖通過(guò)同時(shí)將血管組織移植到類(lèi)器官上來(lái)解決這些局限性，但這種方法仍然不能完全模仿實(shí)際大腦的細(xì)胞微環(huán)境。

Gage實(shí)驗(yàn)室試圖通過(guò)將基于人類(lèi)干細(xì)胞的類(lèi)器官移植到小鼠腦的富含血管的區(qū)域來(lái)復(fù)制更有利的生理環(huán)境。嫁接的人類(lèi)器官整合到宿主環(huán)境中，形成稱(chēng)為星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元和神經(jīng)元支持細(xì)胞，并由免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)查。值得注意的是，研究小組不僅看到了原生血管，還看到了血液流過(guò)它們的血管 - 首先是類(lèi)器官血管。

“這是一項(xiàng)重大成就，”Salk研究助理，該論文的第一作者Abed AlFattah Mansour說(shuō)。“我們看到血管滲入有機(jī)體并為其提供血液，這令人興奮，因?yàn)樗赡苁穷?lèi)器官長(zhǎng)期生存的門(mén)票。”

作為研究的一部分，Salk團(tuán)隊(duì)在移植前將每個(gè)器官分成兩半，并保持文化中的一半，以便他們可以直接比較兩種環(huán)境的益處。他們發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的一半在幾個(gè)月后充滿了垂死的細(xì)胞，而嚙齒動(dòng)物中年齡匹配的類(lèi)器官是健康的。

為了確定移植的類(lèi)器官是否具有功能性和健康性，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了鈣成像測(cè)試，其中神經(jīng)元在發(fā)射時(shí)產(chǎn)生染料。事實(shí)上，類(lèi)器官內(nèi)的神經(jīng)元是以同步方式發(fā)射的。此外，該團(tuán)隊(duì)使用了一種稱(chēng)為光遺傳學(xué)的技術(shù)(其中細(xì)胞對(duì)光有反應(yīng))以確認(rèn)移植的神經(jīng)元彼此之間以及與宿主生物形成連接，這也是第一種。

“這表明血液供應(yīng)增加不僅有助于器官保持更長(zhǎng)時(shí)間的健康，而且還能使其達(dá)到一定程度的神經(jīng)復(fù)雜性，這將有助于我們更好地了解腦部疾病，”Mansour說(shuō)。

動(dòng)物中的人類(lèi)移植已經(jīng)在腦和其他組織中使用了數(shù)十年，以提高存活率并測(cè)試成熟功能。

“這項(xiàng)工作建立在我于1984年幫助開(kāi)發(fā)的嫁接技術(shù)的基礎(chǔ)上，”Gage補(bǔ)充說(shuō)，他持有Vi和John Adler年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病研究主席。“令人欣慰的是，它與腦類(lèi)器官一起發(fā)揮得非常好，它具有巨大的潛力來(lái)闡明神經(jīng)精神疾病中的大腦功能。”