目前可用的流感疫苗基于快速變化的病毒血凝素(HA)抗原，因此很快就會過時。因此，每年都需要開發(fā)新的疫苗。

現(xiàn)在，一項發(fā)表在2019年10月25日《科學》雜志上的新研究報告了一組三種新的抗體，它們與另一種病毒細胞表面抗原(稱為神經(jīng)氨酸苷酶(NA))結(jié)合，這是病毒復(fù)制所必需的。這些抗體與多種病毒株和亞型的NA結(jié)合，顯示出廣泛的保護作用。這將推動流感預(yù)防和治療模式的發(fā)展。

許多科學家試圖找到一種具有廣泛保護作用的疫苗，這種疫苗將對不止一種或很少幾種病毒株有效。以甲型肝炎為基礎(chǔ)的疫苗的問題在于，隨著病毒DNA的突變，蛋白質(zhì)經(jīng)常發(fā)生變化。這就是為什么每個流感季節(jié)都必須設(shè)計一種新的疫苗，更新血凝素抗原，使其與當前流通的病毒株相匹配。最先在血液樣本中發(fā)現(xiàn)這種抗體的研究人員Ali Ellebedy說:“有很多流感病毒株在傳播，所以每年我們都必須設(shè)計和生產(chǎn)一種新的疫苗來匹配當年最常見的流感病毒株。”

另一方面，NA抗原的變化速度要慢得多，這啟發(fā)了當前研究的研究人員將疫苗開發(fā)的基礎(chǔ)建立在這些蛋白質(zhì)上。這些抗原的使用可以很好地提高流感預(yù)防疫苗和治療的效果。Ellebedy說:“有一種疫苗可以抵抗所有流感毒株，包括人類、豬和其他高致病性禽流感病毒……這種抗體可能是設(shè)計一種真正通用疫苗的關(guān)鍵?！?/p>

抗na抗體的臨床療效在前幾年就已經(jīng)顯示出來了，當時早期感染病毒株的歷史也保護了個人不受當前病毒株的感染。

研究人員研究了一名在2017年感染H3N2病毒的流感患者血清中產(chǎn)生抗體的淋巴細胞。這些樣本是在感染的第五天采集的，是對流感免疫反應(yīng)的更廣泛研究的一部分。

他們尋找來自單細胞的單克隆抗體(mAbs)。它們被專門設(shè)計成只與一種蛋白質(zhì)結(jié)合。然后對這些單克隆抗體進行篩選，以測試它們與各種流感抗原結(jié)合的能力。在這種情況下，單克隆抗體不僅與主要的HA抗原結(jié)合，而且與許多其他抗原結(jié)合。他們發(fā)現(xiàn)在45個單克隆抗體中，有3個是抗na抗體，能夠與H3N2病毒株結(jié)合。在進一步的測試中，他們發(fā)現(xiàn)這些抗體與所有已知類型的NA抗原結(jié)合——從人和動物身上分離的流感病毒。

這種廣泛的活動讓研究人員非常吃驚，盡管他們知道NA抗體通常是針對一個亞型內(nèi)的多種病毒的。為什么驚訝?這是因為這些單克隆抗體對A型流感和b型流感病毒的不同亞型——結(jié)合NA起作用。的確，神經(jīng)氨酸苷酶專家和研究人員Florian Krammer說:“一開始，我們不相信我們的結(jié)果。如果提供正確的抗原，人類免疫系統(tǒng)的能力是驚人的?！?/p>

達菲是最廣泛用于對抗嚴重流感的抗病毒藥物，它通過抑制NA活性發(fā)揮作用。然而，有幾個NA變異和耐藥性也正在發(fā)展，這意味著藥物并不總是像預(yù)期的那樣有效。

鑒于這一現(xiàn)象，研究人員想要測試這三種單克隆抗體是否可以阻止哺乳動物細胞中流感感染的發(fā)展。他們選擇小鼠作為實驗哺乳動物模型，用不同的流感病毒株感染小鼠。

結(jié)果表明，從人、禽、豬等多種病毒株中提取的多種NA蛋白均被這些抗體成功阻斷。換句話說，它們對甲型和乙型流感病毒以及一些乙型流感病毒有保護作用。

此外，在小鼠中，大多數(shù)情況下可以預(yù)防嚴重流感。即使注射致死劑量的H3N2病毒也不能殺死注射后72小時內(nèi)低劑量三種單抗的小鼠。

Ellebedy高興地說:“他們肯定是生病了，體重減輕了，但我們還是救了他們。這是非凡的。這讓我們想到，當你的病人感染了流感，而現(xiàn)在使用達菲又為時已晚的時候，你或許可以在重癥監(jiān)護的情況下使用這種抗體。這種情況很常見，因為達菲只有在出現(xiàn)癥狀后24小時內(nèi)才有效。

然而，在基于這些結(jié)果設(shè)計這種方法之前還有大量的工作要做。第一步是看他們能否找出抗體是如何與NA抗原結(jié)合的。結(jié)構(gòu)生物學家伊恩·威爾遜(Ian Wilson)在朱雪勇(Xueyong Zhu)的幫助下繪制了抗原-抗體復(fù)合物內(nèi)的抗體結(jié)構(gòu)——也就是結(jié)合態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)這三種單克隆抗體都有一個長環(huán)，正好插入NA抗原的活性部位，使其失效。這阻止了NA酶從細胞表面釋放新合成的病毒顆粒，反過來又阻止了病毒的進一步復(fù)制，隨著時間的推移使感染停止。

這種獨特的作用機制使單個抗體可以使NA的多種變體失效，因為這些環(huán)插入到基本不變的蛋白質(zhì)活性位點，但遠離周圍高度可變的區(qū)域，這些區(qū)域會導(dǎo)致病毒多樣性和抗原在大流行之間的轉(zhuǎn)移。這有助于他們獲得“比我們以前看到的更廣泛的針對不同流感病毒的神經(jīng)氨酸苷酶”。

這些有希望的結(jié)果表明，基于這些強大的抗體，有可能為流感患者提供一種新的流感治療方法。此外，他們還可以為開發(fā)新型疫苗指明道路，這些疫苗將引發(fā)類似的免疫反應(yīng)，從而保護被接種者免受由多種毒株引起的流感的侵襲，而且比當前品種的疫苗保護時間更長。Ellebedy總結(jié)道:“我們有另一種方法來開始設(shè)計能產(chǎn)生這種抗體的新疫苗。如果我們想要設(shè)計出一種真正通用的疫苗，這可能真的很重要?！?/p>