猶他大學健康小組領導的研究小組稱，一種微調神經酰胺脂質分子結構的酶可能代表新陳代謝的新靶標，包括糖尿病，糖尿病和心臟病。二氫神經酰胺去飽和酶1(DES1)從神經酰胺中除去了最后兩個氫原子，從而有效地在骨架結構中添加了雙鍵。猶他州大學健康研究人員的研究發(fā)現，喂食高脂飲食(HFD)的實驗小鼠體內的DES1缺失或失活可導致神經酰胺產生減少，并改善葡萄糖耐量和脂質代謝，而不會改變動物的體重。科學家們說，研究結果表明神經酰胺在代謝健康和營養(yǎng)感知中的作用。

猶他州立大學健康與營養(yǎng)學教授他是該團隊在《科學》雜志上發(fā)表的研究的共同資深作者。 “我們的工作表明，神經酰胺在代謝健康中具有重要作用。“我們正在考慮將神經酰胺作為下一個膽固醇。”研究小組的報告標題是：“ 靶向神經酰胺雙鍵可改善胰島素抵抗和肝脂肪變性。”

作者寫道，神經酰胺和二氫神經酰胺是脂肪和蛋白質代謝的產物，它們在肥胖和高脂血癥的人類和非人類的靈長類動物中積累。“這些神秘的脂質已經參與了與代謝，生長和存活有關的許多細胞過程。”人體研究還將血清和組織中神經酰胺的水平與肥胖相關疾病(包括胰島素抵抗，2型糖尿病和心血管疾病)聯(lián)系在一起。事件。“的確，一些診所已經開始測量血清神經酰胺，以衡量心血管疾病的風險。”

神經酰胺和二氫神經酰胺的結構包含連接至可變脂肪酸側鏈的鞘脂主鏈。神經酰胺而不是二氫神經酰胺在骨架上包含一個雙鍵，該雙鍵會改變分子的生物物理特性。薩默斯實驗室以前發(fā)現，減少神經酰胺可以逆轉糖尿病和代謝性疾病的征兆，但經過嚴格測試的方法會造成嚴重的副作用。因此，這次由猶他州大學健康領導的團隊出發(fā)，研究更微妙的變化(操縱雙鍵)是否會對諸如胰島素抵抗和肝脂肪變性等代謝因子產生影響。

為了進行這項夏季實驗，小鼠可以在成年期關閉編碼DES1(負責將雙鍵插入神經酰胺分子中的酶)的基因，并使其在各種組織或肝或脂肪細胞中失活。由默克研究實驗室前共同作者大衛(wèi)·凱利(David Kelley MD)領導的另一個研究小組采取了另一種方法，將短發(fā)夾RNA(shRNA)傳遞到動物的肝臟中，再次阻止了DES1的產生。

給具有DES1正常水平的成年小鼠喂食HFD后，它們會迅速變得肥胖，并同時出現胰島素抵抗和脂肪肝，這都是新陳代謝疾病的征兆。使用兩種DES1靶向方法降低神經酰胺的小鼠均保持肥胖狀態(tài)，但其代謝健康狀況得到改善。肝臟中的脂肪積累被逆轉，動物表現出更好的胰島素和葡萄糖控制。來自脂肪組織或肝臟的基因耗竭相對地改善了葡萄糖耐量，降低了葡萄糖的循環(huán)水平(在進食和禁食的小鼠中)，胰島素和脂肪酸。

薩默斯說：“他們的體重沒有改變，但是他們處理營養(yǎng)的方式卻有所改變。” “這些老鼠很胖，但它們卻又快樂又健康。”進一步的研究表明，在讓老鼠吃高脂飲食之前降低神經酰胺可以防止它們的體重增加和胰島素抵抗。

研究人員還測量了神經酰胺如何影響新陳代謝，發(fā)現這些分子觸發(fā)了促進脂肪儲存的途徑，但也損害了細胞利用葡萄糖作為燃料的能力。實驗暗示了Akt / PKB途徑的激活，這抑制了細胞合成和吸收血糖的能力。結果還表明，神經酰胺減慢了脂肪酸的代謝，部分原因是引起肝細胞增加了脂肪酸的儲存，并觸發(fā)了脂肪組織燃燒更少的脂肪。促進脂肪儲存然后增加了神經酰胺的產生，神經酰胺在使細胞膜變硬方面起著另外的作用。

將所有這些功能結合在一起就可以得出一個整體模型，其中，當食物充足且細胞儲存脂肪時，神經酰胺水平的升高會增強細胞的外膜，從而防止破裂。“擔任這個角色通常是好的，但也有可能是不好的。”薩默斯實驗室的研究生，合著者Trevor Tippetts解釋說。提示提示，當持續(xù)存在高水平的神經酰胺時，在肥胖期間會出現問題。薩默斯的研究小組推測，代謝穩(wěn)態(tài)的持續(xù)受損會導致胰島素抵抗和脂肪肝疾病。

結果暗示了神經酰胺的正常作用。猶他大學健康研究助理教授Bhagirath Chaurasia，PhD說：“我們認為神經酰胺已發(fā)展成為一種營養(yǎng)傳感器。”他建議神經酰胺可以作為一種信號，當脂肪攝入細胞中時，這種信號有助于人體的應對機制。不僅僅是精力充沛的需求，而且超過了存儲容量。

研究人員建議：“我們推測，當組織的能量需求得到滿足并且儲存能力(即甘油三酸酯合成，途徑)飽和時，神經酰胺可作為過量游離脂肪酸(FFA)的量度。” “發(fā)生這種情況時，過量的脂肪酸會溢出到鞘脂的合成途徑中，從而產生神經酰胺和其他鞘脂，這些鞘脂會引發(fā)細胞反應，從而阻止類似洗滌劑的FFA異常溶解膜。”

降低人體內神經酰胺的潛在益處尚不清楚，但是有證據表明神經酰胺與代謝性疾病有關，一些診所正在開展神經酰胺篩查試驗，以作為心血管疾病風險的指標。Summers和Kelley正在開發(fā)DES1的藥物抑制劑作為潛在的治療劑。

研究人員說：“總的來說，我們在這里提出的發(fā)現表明神經酰胺有助于代謝疾病，并可能提供臨床干預的機會。” “這些研究表明，抑制DES1可能會提供治療肝脂肪變性和代謝紊亂的方法。”而且，正如Kelley指出的那樣，“該項目提供了充分的驗證，證明這是一種分立且高效的干預點。”