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        前列腺癌的大禍害被剝奪了轉(zhuǎn)錄的nch夫
        
			
        
				2019-11-14 09:58:24
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        抗藥性前列腺癌的主要驅(qū)動力是雄激素受體(AR)，已直接進行抗爭，但收效甚微。當雄激素缺乏時，AR迅速適應，在其配體的去勢水平下存活。用抗雄激素藥如enzalutamide靶向AR僅能提供適度的生存益處。盡管有這些直接攻擊，AR仍可以找到一種方法來繼續(xù)促進維持前列腺癌的其他基因表達模式。
        

        賓夕法尼亞大學的科學家認為，如果直接攻擊繼續(xù)失敗，也許間接攻擊會更好。由癌癥生物學助理教授Irfan A. Asangani博士領導的科學家們決定采用MED1，它是AR的已知轉(zhuǎn)錄共激活因子。通過中和MED1，科學家將剝奪AR的轉(zhuǎn)錄后代。
        

        前列腺癌的大禍害被剝奪了轉(zhuǎn)錄的nch夫
        

        最終，科學家意識到他們可以對AR進行雙重間接攻擊。他們發(fā)現(xiàn)，它們可以抑制激活MED1所需的細胞周期蛋白依賴性激酶CDK7。由于對CDK7的抑制還依賴于另一種分子THZ1，因此可以說Asangani和他的同事選擇了一種三重間接的方法。
        

        有關科學家如何安排其下降多米諾骨牌序列的詳細信息，在線發(fā)表在8月29日的《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上，標題為“ CDK7抑制通過MED1滅活抑制去勢抵抗性前列腺癌 ”。 MED1和AR之間的關聯(lián)?？茖W家意識到，這種機制是AR驅(qū)動的去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的關鍵漏洞。
        

        這篇文章的作者寫道：“ MED1在T1457處經(jīng)歷CDK7依賴性磷酸化，并在超級增強子的位置上與AR物理結(jié)合，對于AR介導的轉(zhuǎn)錄至關重要。” “此外，CDK7特異性抑制劑THZ1通過在全基因組范圍內(nèi)阻斷AR / MED1共招募來鈍化AR依賴的腫瘤生長，并逆轉(zhuǎn)了與磷酸化程度高的MED1相關的enzalutamide抗性表型。”
        

        科學家報告說，在實驗室中，THZ1關閉CDK7并導致CRPC細胞死亡。科學家們還指出，THZ1“在異種移植小鼠模型中誘導AR擴增的去勢抵抗性人類前列腺癌的腫瘤消退。”研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種方法的脫靶效應非常有限，因為健康細胞具有適當?shù)娜哂嘈詠響獙ED1的丟失，這意味著只有癌細胞最終會死亡。
        

        “我們知道AR并不孤單，” Asangani說。“它需要MED1作為其合作伙伴。我們的研究找到了一種關閉MED1的方法，使AR沒有其副駕駛，這意味著癌癥無法生長，并且細胞最終死亡。”
        

        他繼續(xù)說：“我們的理論是，這些癌細胞會沉迷于MED1和AR，而其他細胞則不會。” “因此，我們實質(zhì)上是在阻止他們上癮。”
        

        “我們證明，”《癌癥發(fā)現(xiàn)》的作者得出結(jié)論，“ CDK7抑制作用選擇性靶向MED1介導的，AR依賴的致癌轉(zhuǎn)錄擴增，因此代表了治療CRPC的潛在新方法。” CDK7抑制劑已經(jīng)在測試中在針對其他癌癥(包括白血病，肺癌，膠質(zhì)母細胞瘤和乳腺癌)的I期試驗中。在當前的研究中，Asangani及其同事提供了在CRPC中測試CDK7抑制劑的原理。
        
			

			
          
        
			
        
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