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        改進的Cas9酶減少了脫靶CRISPR突變的機會
        
			
        
				2019-11-03 15:14:31
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        基因組學專家正在尋找新方法來改善Cas9酶在CRISPR基因編輯中的應用，以減少脫靶突變的可能性。這項研究解決了對脫靶誘變的擔憂，并確定了提高精確度的新方法，該研究最近在休斯敦舉行的美國人類遺傳學會 2019年年會上發(fā)表。
        

        改進的Cas9酶減少了脫靶CRISPR突變的機會
        

        什么是Cas9?
        

        基因組或基因編輯使科學家能夠通過在基因組中特定位置添加，去除或改變遺傳物質(zhì)來改變生物體的DNA。一個在實驗室中使用的更近的基因編輯技術(shù)是CRISPR-Cas9。
        

        研究人員創(chuàng)建了一條帶有短“指導”序列的RNA，該序列可以識別并結(jié)合特定的靶DNA序列。指導RNA還與酶Cas9結(jié)合，后者又與靶DNA結(jié)合并在預期位置切割。一旦切割了DNA，研究人員就可以添加或刪除遺傳材料，或通過用定制的DNA序列替換DNA片段來對其進行更改。
        

        多倫多現(xiàn)象基因組學中心的副主任Lauryl Nutter和多機構(gòu)敲除小鼠表型研究計劃(KOMP2)的合作者經(jīng)常使用Cas9基因編輯來生成具有特定突變的小鼠品系。
        

        在實驗室中進行這種基因編輯過程時，他們常常想知道脫靶誘變的風險是什么–將意外的基因突變引入其小鼠品系。
        

        “我們想知道：我們需要在多大程度上擔心脫靶誘變?” 納特說。
        

        改善人類基因編輯
        

        研究小組希望，如果他們能夠確定小鼠問題的嚴重程度，那么將有助于他們更好地評估人類細胞系中的問題，并找到新的方法來提高基于Cas9的基因編輯的準確性。
        

        為了進行調(diào)查，Nutter及其團隊使用Cas9進行了58個基因組編輯實驗，并指導RNA誘導特定的靶向基因突變。每個實驗中使用2至4個向?qū)?，總共增加?75個不同的向?qū)NA。
        

        研究人員對每只小鼠進行了全基因組測序，以檢查其靶標之外的任何突變。
        

        為了獲得基線突變率，將Cas9處理的小鼠品系的基因組與25只未處理的對照小鼠的基因組進行了比較。在31個Cas9小鼠品系中，未發(fā)現(xiàn)脫靶突變，但在其余20個品系中平均鑒定出2.3個此類突變。
        

        但是，在用Cas9處理和未處理的小鼠細胞系中，研究小組發(fā)現(xiàn)每只動物平均有3500個自然發(fā)生的突變。
        

        令人驚訝的是，這些結(jié)果表明，自然發(fā)生的突變數(shù)量遠遠超過了Cas9引入的突變數(shù)量。他們還表明，正確設計指導RNA時，脫靶誘變非常罕見。
        

        研究結(jié)果為近交實驗小鼠的使用增添了背景
        

        這些發(fā)現(xiàn)加強了對近交實驗室小鼠在遺傳學研究中用途的理解，并為研究人員在進行實驗時所做的假設增添了背景。
        

        從歷史上看，我們使用自交系小鼠來研究小鼠的遺傳學，因為它們的基因組僅在某些特定的位置存在差異，并且我們已經(jīng)假定小鼠之間的任何差異都是由于這些差異引起的。但是，我們發(fā)現(xiàn)，即使在同一窩的小鼠中，也可能存在成千上萬的自然遺傳差異。”
        

        納特說，研究結(jié)果強調(diào)了需要意識到在基因組中使用Cas9和其他工具的認識可能沒有以前想象的那么好。
        

        接下來，研究人員計劃研究抑制或增強DNA修復的酶是否會影響新突變發(fā)生的速率。他們還打算評估在增強Cas9誘變效率和提高其準確性之間的權(quán)衡。
        

        Nutter及其小組希望他們的發(fā)現(xiàn)將有助于導致更好的指導RNA的發(fā)展，以及對對照組的改進使用和對實驗設計的更全面的了解。
        

        研究小組指出，這種改進的知識在具有潛在治療應用的基因編輯研究中尤其重要，包括對基于基因療法的安全性和有效性的研究。
        
			

			
          
        
			
        
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