自身免疫性疾病往往比女性更容易打擊女性，并且有多個X染色體可能是其主要原因。雖然稱為X染色體失活的過程用于平衡雄性和雌性之間的基因劑量，但免疫細胞中“無活性X”染色體上的一些基因有時可以逃避這一過程，從而為女性提供額外劑量的免疫相關基因表達。

在一項新的研究中，來自賓夕法尼亞大學的一個研究小組描述了X染色體失活在免疫系統(tǒng)的B細胞中如何在骨髓中發(fā)育以及何時遇到抗原時被調(diào)節(jié)。他們的工作闡明了雌性動態(tài)的兩步機制，其中缺乏X染色體失活標記的B細胞在涉及轉(zhuǎn)錄因子YY1的過程中在B細胞活化期間重新獲得這些修飾。

“值得注意的是B細胞是產(chǎn)生抗體和自身抗體的細胞，因此它們在保護性免疫反應和自身免疫方面都至關重要，”賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院生物醫(yī)學科學系助理教授蒙特塞拉特·C·安古拉說。和研究的資深作者。“仍然存在的一個重要問題是，為什么這些免疫細胞對這種染色體的啟動受到不同的調(diào)節(jié)，而且，如果這些過程出現(xiàn)問題，那又會如何導致自身免疫和喪失自我耐受?”

該研究發(fā)表于PLOS Genetics，由Anguera實驗室的博士生Camille M. Syrett領導。代表Penn Vet和Penn's Perelman醫(yī)學院的Coauthors是Vishal Sinhava，Suchita Hodawadekar，Arpita Myles，Guanxiang Liang，Yue Zhang，Satabdi Nandi，Michael Cancro和Michael Atchison。

在去年發(fā)表在“美國國家科學院院刊”上的一項研究中，Anguera及其同事發(fā)現(xiàn)，幼稚的未受刺激的雌性淋巴細胞，即免疫系統(tǒng)的B細胞和T細胞，未能完全滅活X染色體。研究表明，這是因為Xist是一種長的非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本，眾所周知，它可以啟動和維持X染色體失活的過程，無法定位到無活性的X染色體上。當免疫細胞被激活或準備響應感染時，Xist RNA重新出現(xiàn)在適當?shù)奈恢谩?/p>

“我們看到滅活的B細胞沒有這種RNA云，但它會在刺激時恢復，”Syrett說。“我們真的很想確定將Xist RNA帶回來的原因。”

使用熒光跟蹤分子，該團隊首先跟蹤Xist在雌性小鼠中發(fā)育B細胞的位置。他們發(fā)現(xiàn)B細胞的前體，如造血干細胞和常見的淋巴祖細胞，在無活性的X染色體上具有清晰的Xist RNA模式。但是，隨著這些B細胞前體沿著成為B細胞的發(fā)育道路走下去，Xist RNA首先似乎消失，然后重新出現(xiàn)，但只是作為擴散針刺穿過細胞核而不是局限于無活性X.

此外，稱為異染色質(zhì)修飾的小分子標簽，已知在X染色體組織失活期間維持基因抑制，在B細胞發(fā)育過程中消失。

“我們可以看到在女性B細胞發(fā)育過程中染色質(zhì)水平發(fā)生這些非常不尋常的變化，”Anguera說。

為了弄清楚Xist在B細胞激活后如何恢復到非活性X，正如他們在去年的PNAS論文中所展示的那樣，研究人員在培養(yǎng)的B細胞中追蹤了Xist RNA。他們發(fā)現(xiàn)再現(xiàn)發(fā)生在兩個不同的階段：細胞刺激后4到16小時，Xist RNA的斑點開始出現(xiàn)。刺激后16至30小時，Xist RNA僅在無活性的X染色體上濃縮。異染色質(zhì)修飾似乎在第二階段中增加并定位于無活性X.

該團隊早期的研究指出，蛋白YY1在Xist活化B細胞中起作用，因此他們開始在這項工作中更加仔細地研究它。Atchison是YY1在B細胞發(fā)育研究中的領導者，他能夠利用他的專業(yè)知識來研究蛋白質(zhì)在X染色體失活中的作用。

當研究人員檢查來自缺乏YY1的小鼠的B細胞時，他們發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)標記的水平大大降低，并且Xist RNA對非活性X的定位較少。

該團隊還觀察到Y(jié)Y1影響X染色體基因表達的證據(jù)。當他們從雄性和雌性細胞中刪除YY1并比較在X染色體上差異表達的基因時，他們發(fā)現(xiàn)了68個特異于女性的基因，一個是男性特異性的，另一個是共享的。

在對女性特異的68個基因中，許多與免疫有關，并且與男性B細胞相比，已知至少有兩個在人類女性B細胞中過表達。

另一組實驗鑒定了具有DNA結(jié)合活性的YY1區(qū)域，作為該蛋白質(zhì)的關鍵結(jié)構(gòu)域，涉及將Xist RNA帶入無活性X.

“它似乎是作為一個系繩，將Xist RNA與無活性X染色體的DNA結(jié)合在一起，”Anguera說。

她和她的同事將利用臨床樣本和小鼠模型進一步探索YY1的作用，研究狼瘡等疾病中的蛋白質(zhì)，加深對X免疫基因“逃逸”后自身免疫的理解。染色體失活。

“如果你想開發(fā)自身免疫性疾病的治療方法，我們的想法是，我們?nèi)绾螌ist帶到無活性的X染色體并保持在那里，以便我們在這些B細胞中保持劑量補償。”安格拉說。“當然YY1看起來像是一個非常有前景的目標。”