在對抗病毒感染的斗爭中拼寫很重要
數(shù)百萬年來,人類和病毒一直在進行一場持續(xù)的拉鋸戰(zhàn):隨著我們的細胞進化出新的方式來保護我們免受我們的病毒敵人的攻擊,這些病原體反過來又獲得了回避這些防御的新特征。
現(xiàn)在,科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn),我們的基因與許多病毒之間的關鍵相似性 - 一種拼寫遺傳密碼的方式- 可能使病毒逃避細胞防御。洛克菲勒教授和領導這項工作的霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員保羅比尼亞斯說,這開始是為了了解病毒基因組如何影響艾滋病毒的感染力,這種病毒會導致艾滋病。
據(jù)Nature報道,他的實驗室最近的研究結果為我們的細胞防御機制提供了見解,并提出了新的疫苗開發(fā)途徑。
令人驚訝的是,這一切都歸結為拼寫問題。
英語中有一些單詞,其拼寫可以在不改變其含義的情況下變化:例如顏色和顏色,或旅行者和旅行者。我們的基因組也不例外:有許多不同的方法可以拼寫構成我們基因的分子代碼,而不會改變這些基因產(chǎn)生的蛋白質。但是Bieniasz和他的同事發(fā)現(xiàn),對于HIV和其他病毒,某些拼寫或遺傳密碼中的特定變異對病毒復制和感染至關重要。
兩個相鄰的字母,在進化中丟失了
所有基因組都是小分子串,稱為堿基,用C,G和A等字母表示。將這些字母按特定順序排列,然后拼寫產(chǎn)生特定蛋白質的單詞或基因。在尋求識別能夠感染的HIV基因組部分時,研究人員生成了該病毒的突變版本。但是,他們不是改變通過其遺傳字母拼出的蛋白質,而是為基因引入了替代拼寫,保持蛋白質不變。
研究小組發(fā)現(xiàn),其中一些病毒突變體無法生長和復制。“直觀地說,這是出乎意料的,因為所有的蛋白質 - 病毒的主力 - 完全相同,”Bieniasz解釋道。
然而,有缺陷的突變病毒有一個共同點:它們都包含特定雙字母序列的多個實例:CG。
這兩個字母的序列似乎不太可能發(fā)生。遺傳密碼中只有四個字母,因此在16中找到任意兩個字母的概率確實高達16。然而,通過奇怪的進化巧合,CG序列在人類DNA中很少見。當并排放置時,字母C可以在化學反應中被修改,最終導致其被不同的字母替換。
“由于這種進化的損失,人類基因組現(xiàn)在的CG序列比我們預期的少了約80%,”新論文的第一作者,研究生Matthew A. Takata解釋道。
公牛對免疫系統(tǒng)的關注
我們人類并不是唯一缺乏CG序列的人:正常的HIV和許多其他病毒也缺乏它們,但出于不同的原因。“許多病毒基因組不能經(jīng)歷像我們自己經(jīng)歷過的脊椎動物基因組相同的化學修飾過程,”Bieniasz說。“這導致我們問:艾滋病毒和其他病毒如何以及為何失去其CG序列?”
研究人員假設可能存在細胞監(jiān)測系統(tǒng)來識別和破壞CG序列,從而預防病毒感染。Bieniasz,Takata和研究團隊利用新型基因編輯技術尋找可能作為這種防御機制的蛋白質。他們發(fā)現(xiàn),在人體細胞中,一種名為“ZAP”(鋅指抗病毒蛋白)的抗病毒蛋白可識別具有許多CG序列的分子。ZAP與序列綁定,將它們識別為外來入侵者的標記。然后破壞這些病毒基因組。
結果可以深入了解導致HIV和其他病毒隨著時間的推移丟失CG序列的原因。這些病毒可能適應哺乳動物的防御機制,進化為去除CG序列并避免ZAP監(jiān)測。
盡管像HIV這樣的許多動物病毒含有很少的CG序列,因此不會被ZAP破壞,但研究人員推測該蛋白質仍可用于保護我們免受其他病原體的侵害。“它的活動使細胞能夠將外來入侵者識別為'非自我',”Bieniasz說,“并且可以防御來自其他物種的病毒,例如叮咬昆蟲,其基因組仍然具有大量的CG序列。”
實際上,該發(fā)現(xiàn)可用于開發(fā)通常用于制備疫苗的弱化或減毒病毒。通過對病毒進行基因工程改造以包含更多的CG序列,研究人員可能會提出一個版本,該版本可以促使人們的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對病原體的免疫力,而不會讓他們生病。
“用許多額外的CG序列重新編碼病毒,”Takata說,“它可能是一種有效,可調節(jié)且基本上不可逆轉的減毒方法,使疫苗開發(fā)更快更安全。”
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