轉(zhuǎn)錄 - 將DNA片段讀入蛋白質(zhì)合成的RNA模板 - 是幾乎所有細(xì)胞過(guò)程的基礎(chǔ)，包括生長(zhǎng)，響應(yīng)刺激和繁殖。現(xiàn)在，懷特黑德研究所的研究人員已經(jīng)完全理解了轉(zhuǎn)錄是如何被控制的以及轉(zhuǎn)錄因子在這個(gè)過(guò)程中的作用。

該模式的轉(zhuǎn)變，在一篇文章中在線(xiàn)12月7日在該雜志描述的細(xì)胞，鉸鏈上起著關(guān)鍵作用的小蛋白質(zhì)的基因組結(jié)構(gòu)，給了我們新的見(jiàn)解在轉(zhuǎn)錄和基因表達(dá)的變化控制如何導(dǎo)致疾病。

轉(zhuǎn)錄有幾個(gè)重要的參與者，必須在正確的時(shí)間在正確的地方：轉(zhuǎn)錄機(jī)制，轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。根據(jù)現(xiàn)有模型，轉(zhuǎn)錄因子是與基因組的增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合并將轉(zhuǎn)錄機(jī)制募集到啟動(dòng)子DNA區(qū)域的蛋白質(zhì)，然后啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄。

“我們一直認(rèn)為轉(zhuǎn)錄因子的作用是將轉(zhuǎn)錄機(jī)制招募到基因上以打開(kāi)它們或關(guān)閉它們，”麻省理工學(xué)院懷特黑德分校成員兼生物學(xué)教授理查德楊說(shuō)。“但我們從未想象過(guò)，我們研究了三十年的轉(zhuǎn)錄因子實(shí)際上對(duì)基因組的結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)。因此，它們調(diào)節(jié)基因。所以我們現(xiàn)在看基因組如蛋白質(zhì)：它們必須適當(dāng)折疊以便控制基因。“

科學(xué)家們已經(jīng)知道，基因組的結(jié)構(gòu) - 它如何彎曲和折疊 - 對(duì)于有效地將兩米DNA壓縮到每個(gè)人體細(xì)胞中是必不可少的，這相當(dāng)于將十個(gè)足球場(chǎng)長(zhǎng)到一個(gè)大理石大小的空間。然而直到最近，研究人員還沒(méi)有必要的工具來(lái)理解這種結(jié)構(gòu)在精細(xì)控制基因表達(dá)中的重要性，或者在準(zhǔn)備轉(zhuǎn)錄的位點(diǎn)研究基因組的結(jié)構(gòu)。

2014年，Young和他的實(shí)驗(yàn)室確定基因組的部分位于基于環(huán)的結(jié)構(gòu)中，創(chuàng)建了絕緣鄰域，使增強(qiáng)子，啟動(dòng)子和基因緊密相鄰。每個(gè)環(huán)在頂部被一對(duì)分子(稱(chēng)為CTCF)綁定在一起。這種結(jié)構(gòu)對(duì)于正確的基因控制至關(guān)重要：如果環(huán)結(jié)構(gòu)被破壞，基因表達(dá)被改變，細(xì)胞可能變得患病或死亡。

在目前的研究中，楊和共同第一作者Abraham Weintraub和Charles Li仔細(xì)研究了一種眾所周知但尚未被充分了解的蛋白質(zhì)：Yin Yang 1(YY1)。數(shù)百篇科學(xué)論文將YY1功能障礙與病毒感染，癌癥和關(guān)節(jié)炎等疾病聯(lián)系起來(lái)，但這些研究對(duì)YY1的功能產(chǎn)生了看似矛盾的觀察。

根據(jù)Young及其同事的說(shuō)法，YY1是一種獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子，它占據(jù)增強(qiáng)子和啟動(dòng)子，對(duì)細(xì)胞存活至關(guān)重要，幾乎存在于人類(lèi)和小鼠的每種細(xì)胞中。與CTCF一樣，YY1也可與自身配對(duì)并與DNA結(jié)合形成增強(qiáng)DNA轉(zhuǎn)錄的環(huán)。

“YY1表達(dá)廣泛，有必要在多種細(xì)胞類(lèi)型中建立增強(qiáng)子 - 啟動(dòng)子環(huán)，”Weintraub說(shuō)。“這是它的工作，而不是招募轉(zhuǎn)錄裝置。當(dāng)YY1產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)被移除時(shí)，基因組不再正確折疊，基因控制失去，受影響基因的轉(zhuǎn)錄顯著減少，這可能導(dǎo)致功能障礙。”

這種YY1功能模型可以解釋它與許多不同疾病的關(guān)聯(lián)。今年早些時(shí)候，科學(xué)家報(bào)告了YY1綜合征 - 一種遺傳綜合癥，在YY1基因突變的人群中引起認(rèn)知障礙。

根據(jù)Young的說(shuō)法，YY1可能不是唯一具有這種環(huán)形成作用的轉(zhuǎn)錄因子，他的實(shí)驗(yàn)室將尋找具有相似功能的其他因子。

“YY1很可能只是第一個(gè)，并且可能有很多合作者都有類(lèi)似的角色，”Young說(shuō)。“而不是我們認(rèn)為這些轉(zhuǎn)錄因子與轉(zhuǎn)錄裝置相互作用的經(jīng)典功能，并指示基因轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生多少或多少 - 它們將調(diào)控元件與基因結(jié)合在一起。整個(gè)工作轉(zhuǎn)錄因素正在形成結(jié)構(gòu)。我們意識(shí)到形成物理結(jié)構(gòu)的東西比我們所欣賞的要重要得多。“