為什么有些生物制藥比其他生物制藥具有更長的保質(zhì)期，這一問題一直困擾著科學(xué)家和制造商。即使是由不同制造商生產(chǎn)的相同藥物，其儲存壽命也會不同。

特拉華州凱爾文教授Lee和亞伯拉罕Lenhoff大學(xué)提供關(guān)于這可以在一個特殊的一類藥物某種方式發(fā)生洞察力的單克隆抗體，其中包括生物制藥的大部分。

傳統(tǒng)的小分子藥物，例如布洛芬或阿司匹林，是使用各種化學(xué)化合物之間明確定義的離散化學(xué)反應(yīng)制造的。另一方面，生物制藥是更大和更復(fù)雜的分子，其通過生長產(chǎn)生所需蛋白質(zhì)(通常是抗體)的細胞來制造，所述蛋白質(zhì)被純化以產(chǎn)生藥物。

生物制藥可用于治療癌癥和自身免疫或炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。例如，阿達木單抗是一種單克隆抗體，通過與觸發(fā)腫脹的信號蛋白結(jié)合來阻斷由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的炎癥。

人體會少量產(chǎn)生數(shù)百萬種抗體?？贵w可以保護您免受感染，并在某種程度上保護您免受疾病的侵害。例如，水痘疫苗有助于身體學(xué)會制造抗水痘病毒的抗體。如果你在接種疫苗后得到水痘，身體就會對其抗體部隊進行整理，然后將它們送去尋找并結(jié)合病毒;然后發(fā)信號通知免疫系統(tǒng)將其從體內(nèi)消除。

“一旦你讓細胞開始為你制造藥物，那么你就會長出很多細胞，凈化藥物，配制它并運送到醫(yī)生的辦公室和醫(yī)院。當(dāng)然，這簡化了，但這通常是這些課程的方式。藥物制造，“化學(xué)工程的戈爾教授，制造業(yè)美國國家制造生物制藥創(chuàng)新研究所(NIIMBL)主任，在UD說。

問題是細胞不能制造出所需的抗體(即藥物)，細胞也會產(chǎn)生數(shù)千種其他蛋白質(zhì)。當(dāng)制造藥物時，通過稱為純化的過程去除這些其他蛋白質(zhì)。然而，一些蛋白質(zhì)可能會粘附在抗體上，并在制造過程中依賴它們。制造商已經(jīng)開發(fā)出在制造期間的不同時間以不同方式分離捎帶分子的方法，但是如果搭便車蛋白“看起來”或表現(xiàn)得像目標(biāo)藥物，則會出現(xiàn)問題。

除此之外，基于抗體的藥物通常與化學(xué)添加劑混合，以保持藥物安全和穩(wěn)定一段時間，例如6個月或12個月。一種常用的穩(wěn)定劑是聚山梨醇酯。聚山梨醇酯的作用是將蛋白質(zhì)抗體保持在溶液中。

生物制藥行業(yè)觀察到的一個挑戰(zhàn)是，某些藥物產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的聚山梨醇酯水平會隨著時間的推移而降低。這種故障會縮短藥物的保質(zhì)期。多年來，沒有明顯的理由說明為什么聚山梨醇酯在某些情況下會降解，而在其他情況下則沒有。

揭示問題，推動新的解決方案

在之前由美國國家科學(xué)基金會資助的工作中，Lee和Lenhoff正在合作，以了解哪些污染蛋白質(zhì)或雜質(zhì)可能特別難以從藥品中去除。Lee擅長分析復(fù)雜的混合物并識別內(nèi)部的所有不同蛋白質(zhì)，這一領(lǐng)域稱為蛋白質(zhì)組學(xué)。Lenhoff，Allan P. Colburn化學(xué)工程教授，是分離蛋白質(zhì)混合物的專家。

通過一系列實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)了幾十種看起來可能難以去除的雜質(zhì)的蛋白質(zhì)。一種蛋白質(zhì)因其作為雜質(zhì)在整個制造過程中保留的潛力而變得有趣，是脂蛋白脂肪酶。

脂肪酶是咀嚼脂肪的酶。脂蛋白脂肪酶是人體中常見的一種酶，它可以分解甘油三酯，甘油三酯是血液中的一種脂肪，與心臟病和膽固醇問題有關(guān)。

“脂蛋白脂肪酶是與抗體結(jié)合的蛋白質(zhì)的一個例子，有時不能使用標(biāo)準(zhǔn)方法從抗體中分離出來。因此，它可能最終通過制造過程進入另一端，”Lee說。

研究人員開始好奇脂蛋白脂肪酶是否有助于聚山梨醇酯降解，并集中進一步的實驗來降低脂蛋白脂肪酶的含量，以確定它對聚山梨醇酯的影響(如果有的話)。結(jié)果表明，降低存在的脂蛋白脂肪酶的量會降低聚山梨醇酯的降解速率。

“我們早在2010年就通過該領(lǐng)域其他人的工作了解到，聚山梨醇酯降解的數(shù)量似乎與人們在藥物穩(wěn)定性方面看到的問題有關(guān)，”李解釋說。“現(xiàn)在，我們發(fā)表的研究表明脂蛋白脂肪酶和聚山梨醇酯降解之間存在明顯的聯(lián)系，這已成為該行業(yè)多年來面臨的一個關(guān)鍵問題。”

研究人員開發(fā)了一種方法來減少細胞產(chǎn)生的脂蛋白脂肪酶的量，以減少可能在相關(guān)抗體藥物制劑中作為雜質(zhì)出現(xiàn)在下游的量。他們在UD的經(jīng)濟創(chuàng)新與合作辦公室(OEIP)的幫助下為這一想法申請了專利。目前在生物制藥行業(yè)工作的兩名前UD博士生Kristen Valente和Nick Levy以該專利命名。

雖然該技術(shù)僅適用于可能經(jīng)歷聚山梨醇酯降解的藥物，但研究人員認為這是一個有助于為制造業(yè)提供信息的漸進步驟。

“這是一個質(zhì)量控制問題，當(dāng)你談?wù)撊藗兊纳艿酵{時，你真的非常關(guān)注這一點，”Lenhoff說。

雖然李承認接下來發(fā)生的事情仍然不確定，但他同意了。

“當(dāng)技術(shù)被采用時，或由誰，我不知道，”他說。“但是，現(xiàn)在有一些明確的解決方案，人們可??以遵循這些解決方案，以便潛在地改善生產(chǎn)可能會經(jīng)歷聚山梨醇酯降解的穩(wěn)定藥品供應(yīng)。”