科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)基因組重復(fù)的信號(hào)代碼

三年前，由西班牙國(guó)家癌癥研究中心(CNIO)基因組不穩(wěn)定小組負(fù)責(zé)人ÓscarFernández-Capetillo執(zhí)導(dǎo)的研究小組首次獲得了干預(yù)其中一種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)的全景圖。最重要和最精細(xì)的細(xì)胞過(guò)程：在細(xì)胞分裂過(guò)程中復(fù)制遺傳物質(zhì)。他們觀察到復(fù)制DNA的基因組部分也非常富含一些非常特殊的蛋白質(zhì)修飾，SUMOylations，以及其他人的普遍存在，普遍存在，但是他們無(wú)法理解為什么。

今天發(fā)表在“ 自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué) ”雜志上的論文的延續(xù)，揭示了這些區(qū)域中這些化學(xué)標(biāo)記之間的平衡實(shí)際上是遺傳物質(zhì)分裂的關(guān)鍵。在此過(guò)程中，USP7 蛋白隨著一系列分子一起傳播，這些分子構(gòu)成復(fù)制體的一部分 - 一組參與復(fù)制 DNA 的蛋白質(zhì)- 并消除了復(fù)合物中蛋白質(zhì)的泛素化標(biāo)記，從而解釋了這些蛋白質(zhì)中的低濃度泛素。區(qū)域。

“USP7充當(dāng)交通管理員，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)復(fù)制品附近的標(biāo)記或交通標(biāo)志。消除泛素可防止復(fù)制品中的蛋白質(zhì)被排出，從而有利于其濃縮和DNA復(fù)制過(guò)程，”Fernández-Capetillo解釋道。

交通標(biāo)志在dna復(fù)制區(qū)域

正如團(tuán)隊(duì)在前一篇論文中所描述的那樣，replisomes包含多達(dá)50種不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)參與復(fù)制遺傳物質(zhì)的微妙過(guò)程。一些蛋白質(zhì)打開(kāi)DNA的雙螺旋，其他蛋白質(zhì)扭曲它以支持復(fù)制，其他蛋白質(zhì)穩(wěn)定它，等等。它們一起移動(dòng)通過(guò)基因組以確保完整的拷貝。

為了了解USP7的作用及其在DNA復(fù)制過(guò)程中對(duì)泛素標(biāo)記的切割作用，研究人員使用了先進(jìn)的蛋白質(zhì)工具。

“我們知道replisome蛋白質(zhì)可以同時(shí)呈現(xiàn)兩種修飾[泛素化和SUMOylations]，但我們不知道它們是如何起作用的，”Fernández-Capetillo解釋道。“我們現(xiàn)在知道USP7消除了在復(fù)制區(qū)域中也被SUMO化的蛋白質(zhì)上的泛素標(biāo)記，這解釋了為什么普遍存在低濃度的泛素和高水平的SUMO。”

SUMO和泛素之間的這種平衡建立了調(diào)節(jié)replisome中蛋白質(zhì)濃度的代碼。研究人員表示，“如果一種蛋白質(zhì)被SUMO化，它就會(huì)在復(fù)制體中富集，但如果它也被泛素化，它就會(huì)被驅(qū)逐。這是一個(gè)信號(hào)或標(biāo)志的代碼，可以調(diào)節(jié)DNA復(fù)制區(qū)域中因子的濃度。”

USP7抑制劑：對(duì)抗腫瘤活性的考慮

除了具有學(xué)術(shù)興趣外，這些研究與化療有關(guān)。目前正在研究USP7抑制劑作為臨床前測(cè)試中可能的抗癌劑。

“已提出的模型是化合物增加p53水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自殺。我們的數(shù)據(jù)表明USP7對(duì)于有或沒(méi)有p53的細(xì)胞中基因組復(fù)制至關(guān)重要。”

有了這些數(shù)據(jù)，該論文的作者警告說(shuō)，這些分子可能不是特異性的抗腫瘤劑。“我們相信它們會(huì)抑制細(xì)胞分裂過(guò)程，無(wú)論細(xì)胞是癌細(xì)胞還是健康細(xì)胞，因此，將來(lái)必須重新考慮它們用于治療癌癥的用途。”

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