一種關(guān)鍵的生物化學(xué)物質(zhì)可以使細(xì)菌修復(fù)其DNA的致命傷害，包括抗生素引起的損害。這是由紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，并于5月20日發(fā)表在“ 科學(xué) ”雜志上。研究作者表示，調(diào)整一種名為ppGpp的分子的作用與未來(lái)的治療可能會(huì)使微生物中的DNA修復(fù)失效，使它們比現(xiàn)有的抗生素更容易受到傷害。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的報(bào)告，反復(fù)接觸相同藥物的細(xì)菌會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生抗藥性，相關(guān)的感染與美國(guó)每年23,000例死亡和200萬(wàn)例疾病有關(guān)。

“大多數(shù)抗生素直接或間接地通過(guò)對(duì)細(xì)菌DNA造成損害而產(chǎn)生影響，因此尋找削弱DNA修復(fù)的方法將代表抗藥性感染治療的重大進(jìn)展，”資深研究作者，Eviey Nudler，博士，Julie Wilson說(shuō)。紐約大學(xué)Langone生物化學(xué)與分子藥理學(xué)系生物化學(xué)教授。

“盡管減少細(xì)菌中的DNA修復(fù)有助于克服抗生素耐藥性，但我們也對(duì)促進(jìn)人體細(xì)胞DNA修復(fù)的前景感到興奮，”霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的調(diào)查員Nudler說(shuō)。“DNA損傷隨著年齡的增長(zhǎng)而累積，并為從阿爾茨海默病到癌癥的退行性疾病帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。”

研究結(jié)果圍繞DNA分子的精細(xì)，即構(gòu)成遺傳密碼的字母。專家估計(jì)，DNA在每個(gè)細(xì)菌細(xì)胞中每小時(shí)損壞數(shù)千次，在人類細(xì)胞中每天可能有一百萬(wàn)次，DNA鏈更大，更復(fù)雜。陽(yáng)光和毒素會(huì)造成很大的傷害，但最大的罪魁禍?zhǔn)卓赡苁羌?xì)胞利用氧氣將糖轉(zhuǎn)化為能量而產(chǎn)生的高反應(yīng)性副產(chǎn)物。

鑒于受損的DNA可能導(dǎo)致構(gòu)建包含重要結(jié)構(gòu)和信息的蛋白質(zhì)的致命錯(cuò)誤，細(xì)胞在早期進(jìn)化，具有重疊的，分裂的DNA修復(fù)機(jī)制。

在人類和細(xì)菌中，一種稱為RNA 聚合酶的關(guān)鍵蛋白質(zhì)復(fù)合物夾在DNA鏈上并沿著DNA鏈滴答，讀取DNA“字母”的代碼，因?yàn)樗跇?gòu)建蛋白質(zhì)的過(guò)程中將遺傳指令翻譯成中間RNA分子。近年來(lái)的研究表明，細(xì)菌中的RNA聚合酶在檢測(cè)時(shí)也會(huì)檢測(cè)DNA鏈的損傷情況。

1997年，Nudler及其同事在Cell上發(fā)表了一篇論文，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌RNA聚合酶在正常閱讀過(guò)程中沿著一個(gè)方向向下移動(dòng)DNA鏈，而在某些情況下停止并向后滑動(dòng) - 這是Nudler稱為回溯的過(guò)程。如果RNA聚合酶遇到DNA中的病變，理論就是這樣，回溯可以為修復(fù)酶騰出空間，切除受損部分，并在稱為核苷酸切除DNA修復(fù)(NER)的過(guò)程中重建正常鏈。

事實(shí)上，在2014年，Nudler的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了自然界的研究，發(fā)現(xiàn)NER酶UvrD導(dǎo)致RNA聚合酶在細(xì)菌物種大腸桿菌中回溯。新發(fā)表的論文確定了ppGpp(鳥(niǎo)苷-3'，5' - (雙)焦磷酸)，這是一種與DNA鳥(niǎo)嘌呤結(jié)構(gòu)單元結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，是NER途徑中UvrD驅(qū)動(dòng)的回溯的中心控制者。

ppGpp的水平迅速上升，因?yàn)榧?xì)菌RNA聚合酶遇到損傷和回溯，然后一旦鏈被修復(fù)就會(huì)下降，使RNA聚合酶恢復(fù)正常轉(zhuǎn)錄。該研究的作者得出結(jié)論，ppGpp是使RNA聚合酶在DNA轉(zhuǎn)錄和修復(fù)之間來(lái)回轉(zhuǎn)換的傳感器，將這兩個(gè)過(guò)程耦合在細(xì)菌中。

Nudler說(shuō)，細(xì)菌必須能夠修復(fù)DNA并保持其基因組完整性才能存活，因此將這種能力作為藥物開(kāi)發(fā)的合理策略。他說(shuō)，在尋求將這項(xiàng)工作轉(zhuǎn)化為能夠抵抗抗生素抗性的新療法時(shí)，該領(lǐng)域需要確定RNA聚合酶是否與產(chǎn)生ppGpp的酶直接相關(guān)，如果確實(shí)如此，則需要設(shè)計(jì)針對(duì)它們的特異性抑制劑。

研究人員還希望很快確認(rèn)RNA聚合酶回溯能夠在人體細(xì)胞中進(jìn)行相關(guān)形式的DNA修復(fù)，這是未來(lái)促進(jìn)人類DNA修復(fù)的重要一步。