僅在美國(guó)就有超過(guò)7500萬(wàn)嬰兒潮一代，與年齡有關(guān)的疾病是醫(yī)療保健系統(tǒng)的一個(gè)主要問(wèn)題。衰老與癌癥之間的聯(lián)系已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)的一個(gè)支柱：我們知道，隨著年齡的增長(zhǎng)，我們的細(xì)胞往往會(huì)積累DNA中的破壞性變化，最終變得不適合履行其正常功能。

我的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，檢查細(xì)胞的RNA可能有可能識(shí)別我們的細(xì)胞從衰老中獲得的變化。操縱RNA而不是DNA的好處是細(xì)胞的藍(lán)圖不會(huì)改變，這可能導(dǎo)致細(xì)胞不可預(yù)測(cè)的永久性變化。這種對(duì)RNA的關(guān)注代表了科學(xué)家試圖預(yù)防細(xì)胞損傷的潛在重大轉(zhuǎn)變。

如此多的分歧，如此少的控制

造成DNA破壞性變化的原因很多。細(xì)胞分裂時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些錯(cuò)誤。然后它從父細(xì)胞中繼承了不正確的DNA代碼。這可能導(dǎo)致異常的，故障的細(xì)胞，導(dǎo)致癌癥或其他危及生命的疾病。

其他命中是由外在因素引發(fā)的，例如暴露于紫外線或刺激性物質(zhì)。

雖然我們可以限制暴露于某些因素 - 例如，通過(guò)涂防曬霜并避免主動(dòng)或被動(dòng)吸煙 - 限制其他命中是我們無(wú)法控制的。

幾十年來(lái)，研究人員一直在調(diào)查世界上最古老的生活人群，以了解為什么這些人似乎年齡較慢。

癌癥是美國(guó)第二大死亡原因，盡管只有4%的百歲老人死亡，比中年人少10倍，即使他們似乎積累了與其他人一樣多的突變。

百歲老人的秘密部分依賴于特定的基因，使老年人不易受致命疾病的影響。不幸的是，對(duì)于我們大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，這種長(zhǎng)壽只傳給直系親屬。

命運(yùn)不是(總是)一成不變的

如果我們沒(méi)有繼承更長(zhǎng)壽的DNA雞尾酒怎么辦?我們可以預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病，甚至可以使細(xì)胞恢復(fù)活力嗎?

作為研究癌細(xì)胞內(nèi)在運(yùn)作的人，我發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的命運(yùn)是否可以靈活變得非常引人注目。如果一個(gè)細(xì)胞老化了，我們是否可以讓它看起來(lái)像一個(gè)年輕人，無(wú)論它可能積累的“命中”?

在生物學(xué)中，細(xì)胞衰老的概念在許多方面與細(xì)胞重編程相反，或者是將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;年輕”狀態(tài)的過(guò)程。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者山中伸彌的工作在該領(lǐng)域開創(chuàng)性。

早在2006年，他們就展示了如何將成體細(xì)胞恢復(fù)到未成熟的干細(xì)胞或所謂的多能干細(xì)胞。研究人員通過(guò)插入四種所謂的干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子來(lái)劫持細(xì)胞的命運(yùn)。對(duì)于通常在成體細(xì)胞中關(guān)閉的基因，這些因素將起到“開啟”開關(guān)的作用。

從那時(shí)起，這些被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)的復(fù)位未成熟細(xì)胞來(lái)自多種組織，包括皮膚，肝臟和胰腺。

這些iPSC在再生醫(yī)學(xué)方面具有巨大潛力，但它們具有缺陷核心。到目前為止，它們的應(yīng)用受到限制，因?yàn)橹鼐幊踢^(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致DNA修飾。

雖然從那時(shí)起引入了許多編輯DNA序列的更安全和高效的技術(shù)，例如CRISPR / Cas9系統(tǒng)，但是一個(gè)挑釁性的問(wèn)題開始抨擊科學(xué)家的頭腦：我們能不改變細(xì)胞的命運(yùn)而不改變其藍(lán)圖?

信使拼接

結(jié)果，科學(xué)家開始考慮RNA。如果DNA是樂(lè)譜，那么RNA就是管弦樂(lè)的安排。

在細(xì)胞水平上，信使RNA分子是將DNA序列中的基因連接到最終執(zhí)行者或進(jìn)行細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)的鏈接。這些信使RNA分子通過(guò)稱為RNA剪接的過(guò)程組裝。

像裁縫一樣，剪接蛋白將掃描未成熟的信使RNA。這是包含部分的RNA - 內(nèi)含子 - 在剪接后將被遺漏。未成熟的RNA正在“進(jìn)行中”，就像一幅仍然需要精細(xì)觸摸的草圖。

當(dāng)他們掃描未成熟的信使RNA時(shí)，剪接蛋白將尋找“剪切/粘貼”信號(hào)。因此，只有攜帶蛋白質(zhì)組裝相關(guān)信息的部分，即外顯子，將被保留，而“剩余物”或內(nèi)含子將被拼接出來(lái)。

這個(gè)過(guò)程需要像細(xì)胞中運(yùn)行良好的機(jī)器一樣工作。錯(cuò)誤組裝的信使RNA可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)沒(méi)有功能或最差的異常功能。

這種復(fù)雜的機(jī)制也有助于選擇性剪接，從而產(chǎn)生一系列來(lái)自完全相同DNA序列的不同信使RNA。這種變化類似于一些家庭團(tuán)聚：你所有的表兄弟都擁有相同的鼻子，但其中一個(gè)是詩(shī)人，另一個(gè)是股票經(jīng)紀(jì)人。

選擇性剪接發(fā)生在大多數(shù)人類基因和所有細(xì)胞中，正?；蚰[瘤。隨著老化，拼接機(jī)械變得不太準(zhǔn)確，并且替代拼接產(chǎn)品變得更加普遍。

最近，我們的研究小組將這種機(jī)制置于顯微鏡下，與年齡相關(guān)的疾病，急性髓性白血病，血癌相關(guān)。

在這種疾病中，罪魁禍?zhǔn)资窃煅杉?xì)胞。這些是未成熟的細(xì)胞，可以發(fā)展成所有類型的血細(xì)胞，包括白細(xì)胞，紅細(xì)胞和血小板。在急性髓性白血病中，這些細(xì)胞處于未成熟狀態(tài)并且缺乏發(fā)展所有其他細(xì)胞類型的能力。

在我們的研究中，最近發(fā)表在細(xì)胞干細(xì)胞，我們介紹了如何在沒(méi)有DNA的突變，RNA的剪接過(guò)程是在腫瘤細(xì)胞中被嚴(yán)重干擾。令我們驚訝的是，我們看到腫瘤細(xì)胞與正常對(duì)應(yīng)物(老化的造血干細(xì)胞)相比具有非常不同的剪接模式。

我們研究的這些觀察結(jié)果表明，在RNA水平上，衰老細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞是完全不同的。實(shí)際上，細(xì)胞可能是老的，但不是癌癥或可能是癌細(xì)胞。

無(wú)論一個(gè)人的DNA，特定的可變剪接RNA變體可以幫助我們區(qū)分“正常”老年細(xì)胞與癌前和癌變細(xì)胞。這將導(dǎo)致潛在的新治療策略，以及檢測(cè)衰老的早期跡象和選擇性地靶向衰老細(xì)胞的能力，這些細(xì)胞不可逆轉(zhuǎn)地停止分裂。

清除老化細(xì)胞的藥丸?

這項(xiàng)研究處于早期階段，但理想的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一種能夠清除老化細(xì)胞的藥丸。

今年早些時(shí)候，阿肯色大學(xué)的一組研究人員描述了一種能夠清除小鼠衰老細(xì)胞的新化合物(ABT263)。這項(xiàng)發(fā)表在“ 自然醫(yī)學(xué)”雜志上的研究主要針對(duì)造血衰老細(xì)胞，這種細(xì)胞在衰老過(guò)程中會(huì)自然積累。由于衰老，細(xì)胞功能降低，不能支持白細(xì)胞和紅細(xì)胞的正常生產(chǎn)。

抗衰老藥物針對(duì)一組稱為BCL-2的因子，參與細(xì)胞存活或死亡，這取決于可變剪接產(chǎn)物。老年細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)較長(zhǎng)的信使RNA變體，恰當(dāng)?shù)孛麨锽CL-xL。

靶向BCL-xL的化合物能夠減少衰老細(xì)胞的數(shù)量，從而使小鼠造血系統(tǒng)整體恢復(fù)活力。在衰老的肌肉細(xì)胞中觀察到類似的結(jié)果，因此打開了有趣的情景以防止衰老典型的骨骼肌衰退。

這些發(fā)現(xiàn)并不孤立。實(shí)際上，一些研究小組表明，在這種情況下，不同類型的老年細(xì)胞脂肪和靜脈細(xì)胞如何依賴于BCL-2家族的特定剪接變體。

下一步是什么?

BCL-2 RNA剪接變體在衰老過(guò)程中的不同表達(dá)是RNA的靈活性的象征。雖然抗衰老藥物如ABT263仍然靶向來(lái)自可變剪接的較長(zhǎng)信使RNA的蛋白質(zhì)，但直接操縱RNA而不是DNA的能力正變得越來(lái)越有吸引力用于研究和醫(yī)學(xué)目的。

有益的是，區(qū)分正常老化細(xì)胞和惡性細(xì)胞的獨(dú)特RNA剪接變體提供了不需要改變細(xì)胞藍(lán)圖的目標(biāo)。一些基于RNA的療法目前正在針對(duì)包括癌癥和感染在內(nèi)的一系列疾病進(jìn)行臨床研究，甚至對(duì)尖端DNA編輯CRISPR / Cas9系統(tǒng)的改編也正在研究靶向哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的RNA。

預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病不再是科幻小說(shuō)。小鼠中衰老細(xì)胞的清除與組織年輕化有關(guān)，例如改善心臟功能，更好的運(yùn)動(dòng)和血細(xì)胞制造能力，甚至在某些情況下更長(zhǎng)的壽命。