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        表觀遺傳抑制抑制基因組不穩(wěn)定性
        
			
        
				2019-01-12 11:11:44
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        Susan Gasser和她在FMI的小組已經找到了真核生物保護其基因組免于重復DNA引起的重排和缺失的途徑。像蠕蟲這樣的簡單動物的人類基因組充滿了重復序列，其中許多是遙遠過去的病毒感染的遺留物。這種重復的DNA通常保持沉默。Gasser實驗室顯示這些重復序列轉錄成RNA，以在RNA和DNA之間產生毒性雜種。這些異常的“R環(huán)”可導致缺失和插入，危及基因組的完整性。讓它們保持沉默是對組蛋白H3進行普遍保守的表觀遺傳修飾的任務：賴氨酸的甲基化9.雖然這種修飾在發(fā)育過程中也使基因沉默，被證明對秀麗隱桿線蟲的組織分化是不必要的; 相反，它有助于保護基因組免受重復驅動的突變。
        

        表觀遺傳抑制抑制基因組不穩(wěn)定性
        

        組蛋白上的甲基，包裝DNA的蛋白質，作為細胞機器的信息，關于DNA序列是否應該被轉錄。在H3賴氨酸9處甲基化的組蛋白更緊密地包裝并且因此包裹它們的DNA因此不易被轉錄機器接近。組蛋白甲基化在不應該表達時保持基因沉默，并且毫不奇怪，添加這些甲基的蛋白質，組蛋白甲基轉移酶(HMT)，已經涉及細胞分化以及多種癌癥。某些HMT抑制劑已經在臨床前試驗中。
        

        FMI主任蘇珊·加塞爾(Susan Gasser)曾詢問，如果從蛔蟲C. elegans等復雜生物的基因組中消除這種豐富的組蛋白修飾，會發(fā)生什么。在他們的研究中，他們發(fā)現(xiàn)在賴氨酸9(H3K9me HMTs)上甲基化組蛋白H3的HMT對于發(fā)育是不必要的，但它們在基因組穩(wěn)定性中起重要作用。
        

        哺乳動物細胞具有至少8個具有部分冗余功能的H3K9 HMT，使得難以研究它們在生物體中的作用。秀麗隱桿線蟲的情況不那么復雜：只有兩種H3K9 HMT，這些修飾組蛋白與重復DNA和組織特異性基因結合。在Nature Genetics發(fā)表的一項研究中，F(xiàn)MI科學家表明H3K9me在重復元素中的存在至關重要。“在沒有H3K9甲基化的情況下，這些區(qū)域轉錄成RNA，這種不適當?shù)霓D錄與底層DNA的插入，缺失和拷貝數(shù)變異有關。這些特定HMT的缺失導致基因組突變率非常高， “評論人Peter Zeller，第一作者和Gasser實驗室的博士生。
        

        當復制機器停止進展時，經常會發(fā)生不需要的DNA損傷。這種情況的常見原因是DNA復制聚合酶與轉錄的碰撞。在這種情況下，DNA和RNA配對稱為R環(huán)的非常穩(wěn)定的結構，導致復制叉崩潰。在缺乏H3K9甲基化的蠕蟲中，發(fā)現(xiàn)這些R-環(huán)富含不適當轉錄的重復元件。“我們假設R環(huán)導致我們在H3K9me缺陷的蠕蟲中觀察到的突變”，該組的共同第一作者和博士后研究員Jan Padeken解釋道。
        

        對于旨在抑制H3K9甲基轉移酶的癌癥療法，這些都是令人警醒的消息。“人們不希望使用一種能夠破壞健康細胞基因組的癌癥治療試劑，特別是考慮到H3K9me的丟失以驚人的速度引入插入和缺失”，Gasser解釋道。進一步的研究將顯示這項研究從蠕蟲中得出的結論是否會直接影響人類癌癥的治療方法。
        
			

			
          
        
			
        
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