來自萊斯大學，貝勒醫(yī)學院和其他機構的科學家正在使用合成生物學來捕獲難以捉摸的，短命的DNA片段，這些片段是健康細胞在成為癌癥的過程中產生的。研究人員表示，這項工作可以通過中和“DNA中間體”來開發(fā)可以預防癌癥的新藥，這些遺傳密碼是在健康細胞癌變時產生的。該研究在開放獲取期刊Science Advances的一篇新論文中有所描述。

“在我的實驗室中，我們研究基因組 - 生物體中的基因 - 如何改變，特別是正常細胞的基因組如何改變以將細胞轉化為癌細胞，”項目首席科學家蘇珊羅森伯格說，貝勒的Ben F. Love Chair在癌癥研究和Baylor的Dan L Duncan綜合癌癥中心的癌癥進化計劃的領導者。

當細胞分裂并復制其DNA中編碼的指令時，DNA會展開并變得容易受到必須修復的損傷。有時修復DNA的過程也會導致突變和錯誤。當這些錯誤累積時，細胞??可以獲得癌癥的特征。

“編輯DNA的過程是由特定的酶 - 蛋白質在DNA上起作用來解決錯誤的，”Rosenberg說，他也是賴斯生物科學系的兼職教授。她說DNA修復通常需要幾個步驟才能完成。在原始DNA和最終產物之間，細胞產生DNA反應中間體，這對于反應是至關重要的，但是難以研究，因為它們僅在幾分之一秒內存在，因為酶催化一個分子變成另一個分子。

“中間分子是生化反應中最重要的部分，”羅森伯格說，他在貝勒分子與人類遺傳學，分子病毒學與微生物學，生物化學與分子生物學系任職。“他們定義了反應是什么以及它將如何進行。但是因為它們是短暫的和難以捉摸的，所以很難研究它們，特別是在活細胞中。我們想要這樣做。我們決定發(fā)明能夠捕獲DNA反應的合成蛋白質活細胞中的中間體。“

賴美是賴斯系統(tǒng)，合成和物理生物學項目的研究生，也是羅森伯格實驗室的研究助理，他承擔了應用能夠捕獲短壽命中間體的合成蛋白的任務。利用合成生物學工具，Rosenberg及其同事創(chuàng)建并添加了基因包裝到大腸桿菌中，這是羅森伯格小組和其他人已經證明是動物細胞中遺傳變化的可靠模型。

羅森伯格說，其他研究人員也試圖捕獲中間體，但他們只是成功地進行了一些生化反應。

“我們希望使用合成蛋白來研究改變DNA序列的機制，”她說。“我們現在用我的實驗室中的遺傳學和基因組學來做到這一點。但基因組學允許我們將正常細胞的基因與癌細胞的基因進行比較，就像閱讀這些過程的化石記錄一樣。我們希望看到真實的 -改變DNA發(fā)生的時間過程，包括所有中間步驟，我們的合成蛋白質允許我們及時凍結并分離。“在他們的測試中，來自貝勒，德克薩斯大學奧斯汀分校和德克薩斯大學安德森癌癥中心的Mei，Rosenberg及其同事發(fā)現他們可以發(fā)現基因組不穩(wěn)定的分子機制，這是癌癥的標志。在一個例子中，他們發(fā)現了與五種人類癌癥蛋白質相關的蛋白質的新作用。然后，他們分析了來自人類癌癥的基因表達數據，并且能夠通過類似的機制暗示五種相關的人類癌癥蛋白質中的兩種潛在地促進癌癥 - 一種先前未涉及的機制。

“對我來說，本文中最激動人心的部分是我們可以從模型中學習關于癌癥機制的新內容，”新論文的共同第一作者梅說。“即使細菌和人體細胞非常不同，許多DNA修復蛋白質通過進化得到高度保守;這是研究細胞如何修復DNA或積累突變的良好模型。”

羅森伯格及其同事認為他們的方法具有顯著的優(yōu)勢。例如，使用合成蛋白質，他們能夠識別特定的DNA修復中間分子，它們在細胞中的數量，基因組中的形成速率和位置以及它們參與的分子反應。

“最令人興奮的是，我們現在能夠在單個活細胞中捕獲，繪制和量化瞬時DNA反應中間體，”共同第一作者Jun Xia說，他是Rosenberg實驗室和綜合分子與生物醫(yī)學科學項目的研究生。貝勒。“這項新技術幫助我們揭示了基因組不穩(wěn)定的起源。”

“當你知道這些反應以及每個中間體在改變DNA的機制中所扮演的角色時，你可以考慮制造能阻止它們的藥物，”羅森伯格說。“在未來，我們希望我們能夠設計出針對阻斷細胞演變成能力的特定類型癌癥的藥物藥癌細胞，而不是，或除了，殺死或停止傳統(tǒng)化療的癌癥 細胞從成長。“