Weill Cornell Medicine的科學(xué)家在一項(xiàng)新的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞分子中稱(chēng)為信使RNA的內(nèi)部代碼預(yù)先決定了它們將產(chǎn)生多少蛋白質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)可能解決了分子生物學(xué)中的一個(gè)基本問(wèn)題 - 如何確定信使RNA(mRNA)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)含量 - 并且可以幫助科學(xué)家開(kāi)發(fā)新的療法，例如癌癥，其中蛋白質(zhì)積累異常。“這是分子生物學(xué)中最大的問(wèn)題之一，”資深研究作者Samie Jaffrey博士說(shuō)，他是Greenberg-Starr教授，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)的藥理學(xué)教授。

研究人員知道，基因是位于細(xì)胞核內(nèi)的DNA序列，可指導(dǎo)mRNA的合成。“但是，從一個(gè)基因到另一個(gè)基因，mRNA可能是如此不同，”Jaffrey說(shuō)。“雖然一個(gè)基因可以使mRNA高度穩(wěn)定，但另一個(gè)基因可以使mRNA非常不穩(wěn)定。穩(wěn)定的mRNA會(huì)在細(xì)胞中產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)。”

為什么mRNA的差異是研究人員多年來(lái)一直試圖回答的問(wèn)題，因?yàn)檫@些差異最終決定細(xì)胞特性。

在12月21日出版的Nature，Jaffrey和主要作者Jan Mauer(Weill Cornell Medicine的藥理學(xué)博士后)中發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)為甲基的化學(xué)標(biāo)記是影響個(gè)體mRNA穩(wěn)定性的原因。所有mRNA的開(kāi)頭都是所謂的帽結(jié)構(gòu)，以前認(rèn)為它只能用于將稱(chēng)為核糖體的細(xì)胞機(jī)連接在一起，將氨基酸串聯(lián)起來(lái)形成蛋白質(zhì)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些瓶蓋上存在額外的甲基標(biāo)記，甲基標(biāo)記的位置和數(shù)量編碼的信息決定了mRNA的穩(wěn)定性，反過(guò)來(lái)，它們將產(chǎn)生多少蛋白質(zhì)。含有兩個(gè)甲基的 mRNA帽導(dǎo)致mRNA高度穩(wěn)定并導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)生增加，而僅有一個(gè)甲基的mRNA帽導(dǎo)致正常的mRNA穩(wěn)定性并導(dǎo)致較低的蛋白質(zhì)水平。

研究人員通過(guò)檢測(cè)腺嘌呤(mRNA的基因構(gòu)建模塊之一)發(fā)現(xiàn)甲基標(biāo)記編碼過(guò)程?？茖W(xué)家們?cè)缇椭?，單個(gè)甲基可以附著在腺苷上，產(chǎn)生N6-甲基腺苷(m6A)。然而，如果存在于帽，腺苷也可以具有兩個(gè)甲基標(biāo)記，產(chǎn)生m6Am。為了理解為什么mRNA具有m6Am，Jaffrey及其同事檢查了細(xì)胞中的每個(gè)mRNA和帽上的甲基標(biāo)記。“為了確定m6Am正在做什么，我們需要知道哪些mRNA具有m6Am，哪些具有其他類(lèi)型的帽結(jié)構(gòu)，”Jaffrey說(shuō)。

接下來(lái)，研究人員將mRNA與m6Am與細(xì)胞中的其他mRNA進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)具有m6Am的mRNA“高度表達(dá)，這意味著這些mRNA在細(xì)胞中非常豐富，”Jaffrey說(shuō)。“他們被翻譯得更高，并且在牢房里待了很長(zhǎng)時(shí)間。”

許多這些mRNA含有制備支持細(xì)胞代謝，存活和生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)的說(shuō)明書(shū)，并且這些蛋白質(zhì)通常對(duì)細(xì)胞增殖是必需的。

研究人員還發(fā)現(xiàn)可以添加或去除甲基標(biāo)記，使mRNA從高度穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)了一種酶 - 脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白，或FTO - 可以去除m6Am的甲基標(biāo)記，有助于恢復(fù)正常的mRNA穩(wěn)定性和翻譯。

此外，研究人員能夠通過(guò)增加或減少FTO來(lái)控制m6Am的細(xì)胞水平。“如果你沒(méi)有合適的m6Am水平，基因表達(dá)可能會(huì)變得混亂，你就會(huì)患上疾病，”Jaffrey說(shuō)。

由于m6Am促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，F(xiàn)TO和m6Am水平的異常可能通過(guò)促進(jìn)不受控制的細(xì)胞分裂和使惡性細(xì)胞難以死亡而潛在地促成癌癥。

“多年來(lái)我們都知道FTO是細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，”Mauer說(shuō)。“錯(cuò)誤管制的FTO與嚴(yán)重的發(fā)育缺陷和癌癥等疾病有關(guān)。”

雖然其他研究人員以前認(rèn)為FTO從m6A中去除甲基標(biāo)記，但FTO活性顯示較弱。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，與m6Am相關(guān)的FTO活性比m6A高100倍。“很明顯，F(xiàn)TO的主要功能是從m6Am中除去甲基標(biāo)記而不是m6A，”Mauer說(shuō)。

研究人員已開(kāi)始研究調(diào)節(jié)FTO的方法，因?yàn)樗麄兞私饷溉绾斡绊憁6Am。

“我們正在看到癌癥的例子顯示異常高水平的FTO，這表明m6Am的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致疾病，”Jaffrey說(shuō)。“我們的直接目標(biāo)之一是開(kāi)發(fā)小分子FTO抑制劑。我們現(xiàn)在可以解決FTO發(fā)揮作用的疾病。”