研究表征DNA修復(fù)酶的關(guān)鍵分子工具

新研究揭示了廣泛共享的酶組分Zf-GRF結(jié)構(gòu)域作為在修復(fù)過(guò)程中操縱DNA所必需的關(guān)鍵分子工具的功能。生物體的DNA需要不斷維持。由于豐富的活性氧化合物和離子不斷侵襲和破壞細(xì)胞的有機(jī)分子，尤其是DNA，因此每個(gè)細(xì)胞都處于猛烈的圍困狀態(tài)。估計(jì)DNA的氧化損傷每個(gè)細(xì)胞每天發(fā)生10,000次。為了讓生命在這個(gè)分子戰(zhàn)場(chǎng)中生存下來(lái)，分子對(duì)策已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，其中包括一系列復(fù)雜的分子，可檢測(cè)DNA分子的氧化損傷，針對(duì)那些具有各種修復(fù)分子的區(qū)域，這些分子執(zhí)行一系列精心設(shè)計(jì)的分子工程操作。解決問(wèn)題。致力于DNA損傷的識(shí)別，修復(fù)和信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜分子組裝的緊密機(jī)制仍未完全了解。

稱(chēng)為Zf-GRF結(jié)構(gòu)域的特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是APE2的神秘組分，APE2是DNA修復(fù)和DNA損傷應(yīng)答酶，并且對(duì)于許多其他DNA維持分子也是常見(jiàn)的。一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)Zf-GRF在幫助酶正確排列單鏈DNA方面發(fā)揮了關(guān)鍵的DNA結(jié)合功能。這項(xiàng)新研究發(fā)表于2016年12月27日在線(xiàn)發(fā)表在“ 美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”(PNAS)上的一篇論文中。

這一發(fā)現(xiàn)是兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的結(jié)果，其中一個(gè)團(tuán)隊(duì)由夏洛特北卡羅來(lái)納大學(xué)生物科學(xué)系的Shan Yan領(lǐng)導(dǎo)，另一個(gè)團(tuán)隊(duì)由國(guó)家研究所基因組完整性和結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的R. Scott Williams領(lǐng)導(dǎo)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的環(huán)境健康科學(xué)(NIEHS)。“我們研究APE2，它在氧化應(yīng)激后修復(fù)DNA中發(fā)揮重要作用，”Yan說(shuō)。“我們正試圖了解這種酶的結(jié)構(gòu)和功能，因?yàn)樗奶卣鞑皇呛芎?，但在?xì)胞對(duì)氧化性DNA損傷的反應(yīng)中起著重要作用。”

“APE2具有不同的領(lǐng)域，其中最不被理解的領(lǐng)域稱(chēng)為Zf-GRF，我們已經(jīng)成功地進(jìn)行了表征，”他說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)其功能是與單鏈DNA特異性相互作用。如果該結(jié)構(gòu)域不與單鏈DNA結(jié)合，則APE2不會(huì)促進(jìn)其催化活性，并且不能在適當(dāng)?shù)?'到5中前進(jìn)。 '沿著方向的方向。“

Yan指出，Zf-GRF結(jié)構(gòu)域也存在于其他幾種蛋白質(zhì)中。在所有情況下，它具有“爪狀”結(jié)構(gòu)和鋅分子周?chē)钠渌鞍踪|(zhì)組分，在所有情況下幾乎相同或“高度保守”。“雖然它是一個(gè)非常小的結(jié)構(gòu)域 - 大約50個(gè)氨基酸 - 它在進(jìn)化中高度保守。這個(gè)酶結(jié)構(gòu)域在許多物種中是相同的，這意味著它很重要。它不僅在APE2中發(fā)現(xiàn)，而且在許多其他酶中也發(fā)現(xiàn)包括重要的DNA代謝酶，如拓?fù)洚悩?gòu)酶3α和NEIL3。我們的研究結(jié)果可用于未來(lái)對(duì)這些蛋白質(zhì)的研究。“

Williams解釋說(shuō)，Zf-GRF結(jié)構(gòu)的普遍性和一致性得到了解釋?zhuān)驗(yàn)檫@種分子工具在控制酶活性中起著非常有用和關(guān)鍵的作用。“APE2 DNA加工活動(dòng)是激活”細(xì)胞檢查點(diǎn)“所必需的，這是一種在檢測(cè)到DNA損傷時(shí)發(fā)出警報(bào)的警報(bào)，有助于防止進(jìn)一步發(fā)生損害，同時(shí)使細(xì)胞能夠修復(fù)這些有毒病變。在未修復(fù)和無(wú)信號(hào)狀態(tài)下，這種氧化性DNA損傷可能是癌癥進(jìn)展的主要因素，以及其他疾病。

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