2018年10月，全球首次新批藥物主要集中在美國。美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA共批準3個新分子實體藥物（NME），分別是治療痤瘡的Sarecycline、治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）和急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）的Omadacycline、治療BRCA突變且HER-2陰性轉移性乳腺癌的Talazoparib。FDA首批1個生物制品，即治療腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）的Elapegademase。

數(shù)據來源：藥渡數(shù)據庫

1.Sarecycline

Sarecycline于2018年10月1日獲得FDA批準上市，用于治療尋常痤瘡，商品名為Seysara®。該藥最初由Paratek研發(fā)，之后Allergan獲得了在美國的研發(fā)及市場化授權[1]。

痤瘡是一種普通的皮膚炎癥，常見于青少年及部分成年人。約有90%的青少年會出現(xiàn)部分癥狀，并有半數(shù)會持續(xù)到成年階段。而在40歲左右的美國成年人中，仍有1%的男性和5%的女性出現(xiàn)痤瘡，給個人生活質量造成一定的影響[2]。除了遺傳、激素等病因外，痤瘡桿菌（革蘭氏陽性菌）與痤瘡的發(fā)生也有著密切的關系。臨床常見的治療藥物包括維生素A、激素和抗生素等[3]。

數(shù)據來源：藥渡數(shù)據庫

Sarecycline是一種四環(huán)素類窄譜抗生素，對革蘭氏陽性菌具有較強的抑制作用。Sarecycline通過結合30S核糖體亞基，抑制細菌蛋白質合成[4, 5]。

Sarecycline的獲批是基于兩項為期12周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床三期試驗（Trial1：NCT02320149；Trial2：NCT02322866）。主要療效性終點為研究者總體評估（IGA）、平均炎癥緩解率。Trial 1結果顯示，治療組的IGA評估顯著優(yōu)于安慰劑（21.9%，10.5%，p﹤0.0001）。Trial 2結果顯示，治療組的IGA評估顯著優(yōu)于安慰劑（22.6%，15.3%，p=0.0038）。兩項試驗的炎癥緩解率分別達到52.2%和50.8%，均顯著高于對照組的35.2%和36.4%（p﹤0.0001）[5, 6]。

四環(huán)素類抗生素是治療痤瘡的常見推薦藥物，與以往的廣譜四環(huán)素相比，Sarecycline提升了專性殺菌的能力，上市后將為痤瘡治療提供新的替補用藥選擇。

2.Omadacycline

Omadacycline由Paratek研發(fā)，于2018年10月2日獲得FDA優(yōu)先評審上市，商品名為Nuzyra®，用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）和急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）[7]。近期，歐盟EMA已經受理了Omadacycline的MAA申請，并預計2019年下半年給出評審結果[8]。再鼎醫(yī)藥也于2017年獲得了該藥在中國的開發(fā)及商業(yè)化授權。

據美國疾控中心估計，每年美國約有200萬人受到耐藥性微生物感染，并導致2.3萬人死亡。其中，CABP每年引起120萬人感染和7000人死亡，而ABSSSI則導致75萬例住院[9]。CABP通常由易感微生物引起，如肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感株）、流血嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜肺軍團桿菌、肺炎支原體、肺炎嗜衣原體。ABSSSI主要由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感株及耐受株）、路鄧葡萄球菌、釀膿鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、糞腸球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌等引起[10]。

數(shù)據來源：藥渡數(shù)據庫

Omadacycline屬于四環(huán)素類抗生素，通過結合30S核糖體亞基，阻斷細菌蛋白質合成。

在一項針對CABP患者的國際多中心、雙盲、雙模擬臨床三期試驗中（NCT02531438），試驗組和莫西沙星對照組的意向治療人群（ITT）的早期臨床反應率（ECR）分別為81.1%、82.7%；研究者總體評估分別為87.6%、85.1%。Omadacycline的以上療效終點均不劣于莫西沙星。在針對ABSSSI的兩項國際多中心、雙盲、雙模擬臨床三期試驗（NCT02378480、NCT02877927）中，試驗組的改良意向人群（mITT）的ECR分別達到84.8%、87.3%；研究者評估為86.1%、83.9%。兩項終點均不劣于利奈唑胺對照組的ECR（85.5%、82.2%）及研究者評估（83.6%、80.5%）[10]。

隨著抗生素的濫用，細菌耐藥性已經成為當今的世界性難題。Omadacycline是通過對米諾環(huán)素化學修飾得到的半合成化合物。除了研發(fā)新的藥物結構外，從上市老藥中進行探索也是一種思路。

3.Elapegademase

Elapegademase由Leadiant Biosciences研發(fā)，于2018年10月5日獲FDA批準上市，商品名為Revcovi®，用于治療腺苷脫氨酶缺乏癥（ADA-SCID）。早在2015年，該產品就被美國FDA認證為治療ADA-SCID的孤兒藥[11]。

ADA-SCID是一種罕見的遺傳性疾病，多見于嬰幼兒，以腺苷脫氨酶缺乏為特征。ADA參與嘌呤代謝，催化腺苷或脫氧腺苷可逆水解為肌苷或脫氧肌苷，以及產生幾種正常的甲基化腺苷。低水平的2’-脫氧腺苷或腺苷對于維持正常免疫細胞數(shù)量和降低機會感染至關重要。而由ADA缺乏導致的腺苷升高，會誘發(fā)淋巴細胞的凋亡并阻止其分化，造成T-淋巴細胞減少[12]。

數(shù)據來源：藥渡數(shù)據庫

Elapegademase是一種重組腺苷脫氨酶，以牛的ADA氨基酸序列為模板，通過轉染大腸桿菌E.coli制備，并偶聯(lián)聚乙二醇形成。該藥物可以向患者提供ADA酶，降低腺苷及脫氧腺苷的毒性累積。

Elapegademase的獲批是基于在美國開展的一項公開標簽、多中心、單臂、單向交叉的臨床三期試驗（NCT 01420627），以及另一項在日本完成的單臂臨床試驗。3個主要指標dAXP（脫氧腺苷核苷酸濃度）、血漿ADA活性、免疫狀態(tài)（淋巴細胞及亞型數(shù)目、免疫球蛋白數(shù)量）均達到了療效終點[12]。

繼基因療法制品Strimvelis®上市后，Elapegademase成為全球第2個應用于ADA-SCID的上市藥物。與價格高昂的Strimvelis®和稀缺的骨髓移植相比，重組生物酶更具有市場前景和臨床普及意義。

4.Talazoparib

Talazoparib最初由LEAD Therapeutics（2010年被BioMarin收購）研發(fā)。2015年8月，Medivation公司從BioMarin獲得了該藥的研發(fā)及商業(yè)化授權。2016年8月輝瑞收購Medivation之后，對Talazoparib進行繼續(xù)開發(fā)，并于2018年10月16日獲FDA優(yōu)先評審上市，用于治療BRCA突變/HER-2陰性轉移性乳腺癌，商品名為Talzenna®[13]。

乳腺癌是女性最常見的腫瘤疾病，全球每年約150萬位女性被診斷出乳腺癌。2015年，全世界約57萬女性死于乳腺癌，占女性癌癥死亡的15%[14]。BRCA1/2是遺傳性乳腺癌的易感基因，致病突變基因攜帶者患乳腺癌的風險高達72%（BRCA1）、69%（BRCA2）[15]。

數(shù)據來源：藥渡數(shù)據庫

正常的BRCA屬于抑癌基因家族，其產物通過同源重組修復DNA雙鏈，防止DNA損傷累積而造成的細胞癌變。突變型BRCA蛋白（如胚系突變gBRCAm）無法修復DNA損傷，細胞啟動PARP酶進行單鏈修復。然而，gBRCAm細胞對PARP抑制劑十分敏感，當兩條修復路徑被阻斷后，癌細胞發(fā)生凋亡，即合成致死效應[16]。Talazoparib是DNA修復酶PARP（包括PARP1/2）的抑制劑，通過抑制PARP酶活性，增加PARP-DNA復合物的形成，最終降低癌細胞的增殖能力并促使凋亡。

Talazoparib的獲批是基于一項開放標簽的臨床三期試驗（NCT01945775），主要研究終點為無進展生存期（PFS）。Talazoparib組與標準單藥化療組（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）的中位PFS分別為8.6個月和5.6個月（HR=0.542，p<0.0001），具有顯著性差異[17]。

Talazoparib是FDA批準的第4個PARP抑制劑。目前，該領域基本由阿斯利康（Olaparib）、Clovis （Rucaparib）、Tesaro （Niraparib）和輝瑞（Talazoparib）領跑。作為首個PARP抑制劑藥物，Olaparib先后在卵巢癌和乳腺癌領域獲批，并從卵巢癌四線藥物走向一線。通過輝瑞授權，Clovis歷時5年實現(xiàn)了Rucaparib在卵巢癌領域上市。而Tesaro從默沙東授權的Niraparib以治療卵巢癌二線藥物上市，并成為Olaparib強有力的競爭對手。相比跨國藥企，國內項目尚處于臨床階段。Talazoparib的順利獲批，將繼續(xù)推動該領域的競爭。