阻止細(xì)胞分裂的新方法可以幫助對(duì)抗癌癥
烏普薩拉大學(xué)，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和牛津大學(xué)的研究人員采用了一種新的策略來關(guān)閉特定的酶來阻止細(xì)胞分裂。該方法發(fā)表于Cell Chemical Biology，可用作對(duì)抗癌癥的策略。
關(guān)閉對(duì)生長細(xì)胞的存活重要的酶是一種有前景的抗癌策略。但是為了能夠僅關(guān)閉體內(nèi)數(shù)千種特定酶，必須定制藥物以完全適合其目標(biāo)。這對(duì)于膜蛋白尤其困難，因?yàn)樗鼈儍H在摻入細(xì)胞脂質(zhì)包膜時(shí)起作用，并且通常不能單獨(dú)研究。
在一項(xiàng)發(fā)表在細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)的新研究中，研究人員使用一種新策略來研究抗癌藥物如何與膜蛋白脫氫乳酸脫氫酶(DHODH)結(jié)合，后者是一種新的癌癥靶點(diǎn)。
烏普薩拉大學(xué)化學(xué)系的Erik Marklund小組與Karolinska Institutet的David Lane和Sonia Lain小組一起使用計(jì)算機(jī)模擬和原生質(zhì)譜，這是一種將蛋白質(zhì)從其正常環(huán)境中輕輕移除的技術(shù)。加速進(jìn)入真空室。通過測量蛋白質(zhì)飛過腔室所需的時(shí)間，可以確定其精確的重量。研究人員使用這種高度準(zhǔn)確的“分子量表”來觀察脂質(zhì)(細(xì)胞膜的構(gòu)建塊)和藥物如何與DHODH結(jié)合。
“令我們驚訝的是，當(dāng)存在脂質(zhì)樣分子時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)一種藥物似乎更能與酶結(jié)合，”Karolinska Institutet助理教授Michael Landreh說。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，DHODH可以結(jié)合細(xì)胞電廠(線粒體呼吸鏈復(fù)合物)中存在的一種特殊脂質(zhì)。
“這意味著酶可能會(huì)使用特殊的脂質(zhì)在膜上找到正確的位置，”Michael Landreh解釋道。
為了理解為什么脂質(zhì)可以幫助藥物識(shí)別其目標(biāo)，Erik Marklund和Joana Costeira-Paulo使用計(jì)算機(jī)模擬來探索游離以及膜結(jié)合DHODH的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)。
“我們的模擬表明，這種酶使用一些脂質(zhì)作為膜中的錨。當(dāng)與這些脂質(zhì)結(jié)合時(shí)，一小部分酶折疊成一個(gè)適配器，使酶能夠?qū)⑵涮烊坏孜飶哪ぶ刑崞?。這種藥物，因?yàn)樗谕粋€(gè)地方結(jié)合，利用相同的機(jī)制，“烏普薩拉大學(xué)的Erik Marklund說。
“該研究有助于解釋為什么某些藥物與細(xì)胞內(nèi)的分離蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合不同。通過研究癌癥靶標(biāo)的天然結(jié)構(gòu)和機(jī)制，可能有可能利用其最獨(dú)特的特征來設(shè)計(jì)新的，更具選擇性的治療方法， “卡羅林斯卡學(xué)院的大衛(wèi)萊恩爵士說。
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